Un nuevo estudio dirigido por científicos de Weill Cornell Medical College muestra que la forma genética más común de retraso mental y el autismo se debe a un mecanismo que apaga el gen asociado con la enfermedad. Los resultados, publicados en la revista Science, también muestran que un medicamento que bloquea este mecanismo de silenciamiento puede prevenir el síndrome de X frágil que sugiere el tratamiento semejante es posible que otras 20 enfermedades que van desde el retraso mental a un fallo multisistémico.
El síndrome X frágil se produce sobre todo en los niño , causando discapacidad intelectual, así como los rasgos físicos, emocionales y de comportamiento reveladores. Aunque los investigadores han sabido por más de dos décadas que el culpable detrás de la enfermedad es una mutación inusual que se caracteriza por el exceso de repetición de un segmento particular del código genético , que no estaban seguros de por qué la presencia de un gran número de estas repeticiones – 200 o más – establece el proceso de la enfermedad en el movimiento.
El uso de células madre de embriones humanos donados que dieron positivo para el síndrome de X frágil, los científicos descubrieron que desde el principio en el desarrollo fetal, el ARN mensajero – una plantilla para la producción de proteínas – comienza pegarse a sí mismo en el ADN del síndrome del cromosoma X frágil del gen. Esta unión aparece en la goma del gen, por lo que es inactiva e incapaz de producir una proteína crucial para la transmisión de señales entre las células cerebrales.
«Hasta las 11 semanas de gestación, el gen del síndrome de X está activo – que produce su ARN mensajero y la proteína normalmente Entonces, de repente se apaga y permanece apagado durante el resto de la vida del paciente, que causa el síndrome X frágil. Pero los científicos no han entendido por qué este gen se apaga», dice el autor principal, el Dr. Samie Jaffrey, profesor de farmacología en el Weill Cornell Medical College. «Hemos descubierto que el ARN mensajero puede atascar una hebra de ADN del gen, el cierre del gen – que no se conocía antes.
«Esta es la nueva biología – una interacción entre el ARN y el ADN del gen del síndrome frágil X provoca la enfermedad», dice el Dr. Jaffrey.» Estamos llegando a comprender que los ARN son moléculas de gran alcance que pueden regular la expresión de genes, pero este mecanismo es completamente nuevo – y muy emocionante.»
El mal funcionamiento se produce de repente – antes del final del primer trimestre en los seres humanos y después de 50 días en células madre embrionarias de laboratorio. En ese punto, el ARN mensajero producido por el gen del síndrome de X frágil hace lo que los investigadores llaman un dúplex de ARN-ADN – una disposición particular de moléculas en las que el ARN mensajero se pega sobre su complemento de ADN. (ADN produce dos cadenas complementarias del código genético responsable de desarrollo humano y la función de los cuatro ácidos nucleicos en el código genómico – . A, C , G , T – tienen complementos específicos En el caso del síndrome de X frágil, la secuencia de repetición en cuestión es CGG, por lo tanto, el ARN se une a su complemento de GCC en una cadena de ADN . )
El dúplex de ARN-ADN luego se apaga la producción de la frágil gen del síndrome X, causando la pérdida de una proteína necesaria para la comunicación entre las células del cerebro . El gen entonces permanece inactivo por vida. Un gen X frágil normales – una con menos de 200 repeticiones CGG – se mantiene activo en una persona sin el trastorno , y produce la proteína necesaria. Sin embargo , el gen X frágil mutante contiene más de 200 repeticiones CGG, lo que resulta en el síndrome de X frágil. X Frágil se presenta en aproximadamente 1 de cada 4.000 varones y 1 de cada 8.000 mujeres.
«Debido a que la mutación síndrome X frágil es una secuencia de repetición, es muy fácil para que sólo una pequeña parte de esta secuencia en el ARN mensajero para encontrar una secuencia de repetición correspondiente en el ADN», dice el Dr. Jaffrey . » Esta es una característica única de secuencias de repetición. Cuando hay 200 o más repeticiones, las cerraduras de interacción de ADN – ARN no estan en su lugar.»
Esperanza para el tratamiento – y otros trastornos
Dr. Jaffrey y su equipo, que incluye a investigadores del Instituto de Investigación Scripps en Florida y Albert Einstein College of Medicine en el Bronx, trataron de averiguar por qué la enfermedad se activa cuando la repetición CGG está presente en 200 a un máximo de 1.000 copias.
Así que los científicos se centraron en las células madre embrionarias humanas. Los co-autores Dr. Zev Rosenwaks , director y el médico en jefe del Ronald O. Perelman y Claudia Cohen del Centro de Medicina Reproductiva y director del Laboratorio de Células Madre de Derivación de Weill Cornell Medical College, y el Dr. Nikica Zaninovic , profesor asistente de la medicina reproductiva , generado líneas de células madre a partir de embriones donados que dieron positivo para el síndrome X frágil. » Estas células madre son fundamentales para el éxito de esta investigación , porque sólo ellos nos permitieron imitar lo que ocurre con el gen X frágil durante el desarrollo embrionario «, dice el Dr. Dilek Colak , un científico postdoctoral en el laboratorio del Dr. Jaffrey y el primer autor del estudio .
Las células madre fueron persuadidas para convertirse en neuronas del cerebro , y en alrededor de 50 días , se diferencian de la misma manera que el cerebro de un embrión se está desarrollando en las semanas 11 – más frágil cuando el gen del síndrome de X está apagado.
Luego, los investigadores usaron un medicamento desarrollado por el coautor Dr. Matthew Disney del Instituto de Investigación Scripps que se une a CGG en el ARN del gen X frágil de antes y después del cambio de 50 días. Sorprendentemente , el gen nunca dejó de producir su proteína beneficiosa.
Eso sugiere una posible estrategia de prevención o tratamiento para el síndrome de X frágil , dice el Dr. Jaffrey . » Si una mujer embarazada se le dice que su feto lleva la mutación genética que causa el síndrome de X frágil , potencialmente podríamos intervenir y dar el fármaco durante la gestación. Esto puede retrasar o evitar el silenciamiento del gen X frágil , lo que podría mejorar potencialmente significativa el resultado de estos pacientes » , dice.
Los investigadores ahora están buscando dúplex ARN-ADN similares en otras enfermedades de repetición de trinucleótidos , incluyendo la enfermedad de Huntington ( una enfermedad degenerativa del cerebro) , distrofia miotónica 1 y 2 ( una enfermedad progresiva multisistémica ) , la ataxia de Friedrich (un trastorno progresivo del sistema nervioso ) , Jacobsen síndrome ( un trastorno intelectual ) y la esclerosis lateral amiotrófica familiar ( una enfermedad de la neurona motora ), entre otros .
«Esta completamente nuevo mecanismo por el cual los ARN pueden dirigir el silenciamiento de genes pueden estar involucrados en una gran cantidad de otras enfermedades», dice el Dr. Jaffrey . «Nuestra esperanza es que podamos encontrar drogas que interfieren con este nuevo tipo de proceso de la enfermedad . «
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