Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude, en Memphis, TN, y la Universidad de Würzburg en Alemania, han identificado una interacción-proteína, que es un sello distintivo de un subtipo agresivo de meduloblastoma y que puede proporcionar una nueva estrategia de tratamiento. La investigación aparece en la revista científica Cancer Cell.
Los resultados también responden a una pregunta que ha intrigado a los investigadores: ¿Por qué las proteínas Myc y MYCN, que generalmente se consideraban intercambiables, conducen a dos subtipos diferentes de meduloblastoma, cuando se sobreexpresa en el desarrollo de las neuronas?. Los subtipos – grupo 3 y sonic hedgehog (SHH) – están entre las cuatro que componen el meduloblastoma, el tumor cerebral maligno más común en la niñez.
Trabajando en ratones genéticamente modificados, los investigadores mostraron que la proteína Miz1 juega un papel fundamental en la determinación de la identidad del tumor. Los investigadores demostraron que es porque Miz1 se une eficazmente con Myc pero no MYCN. El complejo Myc-Miz1 resultante, se une al ADN, alterando la expresión de genes para impulsar el crecimiento y la propagación de grupo 3 meduloblastoma en lugar del SHH u otros subtipos.
«Este estudio no sólo demuestra que se requiere la interacción Myc-Miz1 para el desarrollo del grupo 3 meduloblastoma, pero también mostró que la inhibición de esta interacción reduce drásticamente la agresividad del tumor», dijo Martine Roussel, Ph.D., miembro del St. Jude – Departamento de Biología de células tumorales. Ella y Martin Eilers, Ph.D., de la Universidad de Würzburg, son co-autores correspondientes.
«Los resultados sugieren que puede ser posible suprimir la propagación de tumores del grupo 3, utilizando pequeñas moléculas para apuntar Miz1 e inhibir la unión con Myc», dijo Roussel. En St. Jude, ha comenzado el esfuerzo de descubrimiento de fármacos.
El grupo 3 subtipo, representa alrededor del 25% de los casos de meduloblastoma, y por lo general se presenta en bebés y niños pequeños. Alrededor de la mitad de pacientes del grupo de 3 están vivos cinco años después del diagnóstico, lo que hace el grupo 3 el subtipo con el peor pronóstico. En contraste, alrededor del 75% de los pacientes con meduloblastoma SHH se convierten en supervivientes a largo plazo. El subtipo SHH es el nombre de la vía de señalización de SHH, que se activa de forma anormal en las células tumorales. Alrededor del 30% de los pacientes de meduloblastoma, por lo general los niños menores de 3 años de edad y adultos, tienen el subtipo SHH.
Investigaciones anteriores de Roussel y otros, demostraron que la sobreexpresión de Myc en el desarrollo de las células cerebrales llamadas neuronas granulares progenitores grupo inducida 3 tumores, mientras que la sobreexpresión de MYCN en progenitores neuronales granulares llevó al subtipo SHH. El hallazgo fue desconcertante porque Myc y MYCN pertenecen a la misma familia de proteínas, y desempeñan papeles importantes en una variedad de procesos celulares, incluyendo el crecimiento, la diferenciación, la muerte y la formación de tumores.
Este estudio ayuda a explicarlo. Los investigadores mostraron que el grupo de unidades complejas Myc / Miz1 3 tumores, por la represión de la expresión de los genes en la vía SHH. Los genes afectados codifican para factores de transcripción como Atoh1 y Foxg1, que están involucrados en el desarrollo normal, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas. La supresión de ayuda a las células del grupo 3 tumores, sigue siendo más como células madre en su capacidad de dividirse y proliferar.
El complejo Myc / Miz1 bloqueó la expresión de genes responsables de montaje de las proyecciones de la antena como llamados cilios primarios, que juegan un papel clave en la comunicación celular. Grupo 3 tumores en ratones y seres humanos carecen de cilios primarios, pero los tumores SHH no lo hacen.
Cuando los investigadores mutaron Myc para inhibir la unión con Miz1 en ratones genéticamente modificados, un menor número de ratones desarrollaron tumores cerebrales y la formación de tumores tomó más tiempo. Los tumores resultantes también mostraron incremento en la expresión de los genes reprimidos por el complejo Myc / Miz1, lo que sugiere que el complejo es un sello distintivo del grupo 3 subtipo.
Mientras tanto, a pesar de que MYCN / Miz1 forma un complejo más débil que Myc / Miz1, los investigadores encontraron pruebas de que MYCN / Miz1 juega un papel en el desarrollo de los tumores de SHH. En ratones modificados genéticamente, la inhibición de Mi CN / Miz1 vinculante ha bloqueado el desarrollo del tumor SHH.
«Myc y MYCN se distinguen por su capacidad para formar complejos con Miz1, una indicación de que las proteínas tienen funciones biológicas específicas que requieren una mayor exploración», dijo Baohan Vo, Ph.D., becario postdoctoral de St. Jude. Ella y Elmar Wolf, de la Universidad de Würzburg, son co-primeros autores.
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