Los nuevos descubrimientos de los científicos de Cambridge sobre las bases moleculares de eliminación de residuos proceso que «come» las bacterias, están influyendo en el manejo clínico de la fibrosis quística, y podría ser la base de nuevos tratamientos innovadores para luchar contra las bacterias.
Las piezas rotas de las estructuras internas, orgánulos dañados y matas nocivas de proteínas, son ejemplos de la bassura molecular que se acumula de forma continua en nuestras células. Afortunadamente, nos hemos dotado de un proceso intracelular llamado autofagia (literalmente, ‘auto-alimentación «) que recoge los escombros, lo envuelve en una doble membrana y la entrega a un saco intracelular llamada lisosoma. Aquí, el material se ingiere, se digiere y se recicla, listo para ser utilizado de nuevo.
Trabajos recientes han sugerido que la autofagia también puede ser importante para matar las bacterias intracelulares que son capaces de escapar de los procesos normales que el control de la infección dentro de las células. La autofagia parece ser crítica en el control de las infecciones de Mycobacterium tuberculosis (MTB) y especies afines llamó micobacterias no tuberculosas (MNT), que son capaces de bloquear la degradación de los lisosomas y por lo tanto replicarse dentro de las células.
Los investigadores que trabajan en Cambridge en la Universidad del Instituto de Investigación Médica (IMIC) y el Hospital Papworth se han dado cuenta de que los pacientes con enfermedades pulmonares crónicas como la fibrosis quística (FQ) son cada vez más infectado con un altamente patógena, a múltiples fármacos (MDR) NTM llamada Mycobacterium abscessus. Su investigación, publicada recientemente en el Journal of Clinical Investigation, sugiere que la infección por M. abscessus puede estar relacionado con el uso prolongado de azitromicina, un antibiótico con propiedades anti-inflamatorias. Ellos proponen que los bloques de azitromicina autofagia en un tipo de glóbulo blanco llamado el macrófago, efectivamente inclinar la balanza a favor de la Mycobacterium sobrevivir en la celda.
Es un resultado nefasto para los pacientes, como el investigador principal, Dr. Andrés Floto explicó: «El desarrollo de una infección por Mycobacterium abscessus es un gran problema para los pacientes con FQ. Es resistente a prácticamente todos los antibióticos, es muy difícil de tratar, puede acelerar el daño a los pulmones y puede descartar el trasplante de pulmón en el futuro. Mientras que los beneficios de la terapia con azitromicina a largo plazo en pacientes con FQ son claras, nuestros datos sugieren que también puede ser un inconveniente a tener en cuenta. »
Y agregó: «Los estudios recientes que muestran el beneficio del tratamiento con azitromicina en el asma y el tabaquismo relacionadas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sin duda, aumentar el número de pacientes en tratamiento con azitromicina a largo plazo. Los médicos deben ser conscientes del potencial de daño con este tratamiento, y vigilar cuidadosamente los pacientes de enfermedad por micobacterias «.
‘Paro forzoso’ del equipo de limpieza
Floto es un investigador principal en la IMIC. También es Director de Investigación en el Centro de Cambridge para la infección pulmonar en el Hospital Papworth. El Centro atiende a más de 260 adultos con FQ y casi 2.000 pacientes con infecciones pulmonares recurrentes o difíciles.
«Nos ha sorprendido por las crecientes tasas de infección por M. abscessus en pacientes con FQ en los centros de todo el mundo y se preguntó si podría estar conectado a un aumento del uso de azitromicina a largo plazo», explicó Floto. «La azitromicina es un antibiótico de amplio espectro que, paradójicamente, se utiliza para tratar algunas infecciones por micobacterias. En los pacientes con FQ y, más recientemente, otras enfermedades pulmonares inflamatorias como el asma y la EPOC, está siendo recetado como a largo plazo la terapia antiinflamatoria. »
La asociación entre el uso de azitromicina y la infección por M. abscessus se sugirió por primera vez cuando Floto y sus colegas llevaron a cabo un estudio epidemiológico de los pacientes adultos con FQ en el Hospital Papworth y encontró que los pacientes con infección por MNT eran mucho más propensas a tomar a largo plazo con azitromicina. Cuando examinaron las células en cultivo, descubrieron que la autofagia deterioro de los antibióticos, efectivamente causando un «paro forzoso» de la unidad de reciclaje de desechos y la prevención de las células de la limpieza de infectar a las micobacterias. Por otra parte, la azitromicina tuvieron un profundo efecto sobre la infección por M. abscessus de un modelo de ratón, mientras que los ratones no tratados fueron capaces de eliminar la infección rápidamente, los que recibieron el fármaco desarrollado una infección pulmonar persistente.
La explotación de la autofagia
Las interacciones de las micobacterias con las células inmunológicas son extremadamente complejos y poco conocidos. En un artículo publicado en 2006 en Science, Floto junto con el profesor Pablo Lehner en la IMIC comenzó a definir cómo las células inmunes responden a proteínas específicas de micobacterias que a su vez controlan la respuesta inmune. El trabajo posterior ha sugerido que la capacidad de los macrófagos para matar a las micobacterias se puede mejorar a través de una serie de vías, incluyendo la autofagia.
Trabajar con el profesor David Rubinsztein en la IMIC, que se ha interesado en la mejora de la autofagia para eliminar la acumulación de agregados dañinos de las proteínas en las enfermedades neurodegenerativas, Floto ha comenzado a estudiar si la autofagia podría ser explotado terapéuticamente para el tratamiento de múltiples tuberculosis farmacorresistente (MDR-TB), para lo cual existe una necesidad urgente de encontrar nuevos tratamientos. En 2008, la Organización Mundial de la Salud estima que de los 9,4 millones de nuevos casos de tuberculosis 440.000 fueron MDR-TB. «Es un reto enorme», explicó Floto, «Creemos que la estimulación de la autofagia para eliminar la tuberculosis pasará por alto el problema de la resistencia a múltiples fármacos y puede llevar a nuevos tratamientos para la TB-MR.»
Mientras tanto, el trabajo de Floto en la azitromicina ya ha comenzado a influir en la práctica clínica en una serie de importantes centros de FQ en el Reino Unido. Aunque por todos los medios hacer hincapié en que una más grande, multicéntrico prospectivo se requiere investigación adicional antes de orientación universal, se pueden dar para el manejo de pacientes en tratamiento con azitromicina crónica, Floto explicó que el centro de Cambridge para la infección pulmonar ha adoptado una política que ya está dando muy buenos resultados : «Les damos a los pacientes que no están haciendo tan bien como cabría esperar de unas vacaciones fuera de la medicación para un mes, mientras que la pantalla con cuidado para NTM. Cuando hacemos esto, a menudo encontramos una elaboración de la cerveza infección por micobacterias en los pulmones y puede tratar de inmediato, en lugar de permitir que la infección a afianzarse en secreto sin ser detectado. »
La investigación es un ejemplo de la importancia de una relación fluida entre la investigación fundamental y la traducción clínica, y se beneficiará aún más de la mudanza planificada de Hospital Papworth de Cambridge el Campus Biomédico (ver recuadro). «Papworth tiene un grupo único de pacientes y una reputación internacional para el tratamiento de pacientes con infecciones pulmonares difíciles», explicó. «Forjar vínculos más estrechos entre Papworth y la Universidad, inevitablemente, promover la investigación en un número de áreas de importancia clínica y alisar el camino del laboratorio al paciente, y viceversa.»
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