Un candidato a fármaco que estimula excesivamente las proteínas cruciales para el crecimiento del tumor se muestra prometedor como una nueva estrategia para tratar una amplia gama de tipos de cáncer. Las demandas de rápida división celular ponen una tensión en las células del cáncer, y el enfoque funciona por un estrés celular. En la edición de 10 de agosto de Cancer Cell, los investigadores estadounidenses muestran que el candidato a fármaco inhibe el crecimiento tumoral en un modelo de ratón de cáncer de mama y mata a una amplia gama de células de cáncer humano.
«Ningun fármaco se ha desarrollado o propuesto que en realidad estimula un oncogén que promove la terapia», dice el co-autor del estudio, David Lonard del Baylor College of Medicine. «Nuestro fármaco prototipo funciona en múltiples tipos de cáncer y nos anima a que esto podría ser una adición más general al los actuales medicamentos contra el cáncer.»
Debido a que las células cancerosas adquieren mutaciones en oncogenes que pueden transformar las células en su crecimiento y supervivencia, una gran cantidad de investigación se ha centrado en la identificación de oncogenes en el combate contra el cáncer. Los miembros del coactivador receptor de esteroides (SRC) de la familia de oncogenes son especialmente prometedores como dianas terapéuticas porque estas proteínas se sientan en el nexo de las vías de señalización que las células cancerígenas utilizan para crecer rápidamente, propagarse a otros tejidos, y adquirir resistencia a los medicamentos.
En un estudio previo, Lonard y el co-autor principal del estudio, Bert O’Malley del Baylor College of Medicine examinaron un gran número de compuestos para identificar la inhibición SRC de moléculas que matan a una amplia variedad de células de cáncer e inhibe el crecimiento tumoral en modelos animales.
Estos compuestos son similares a las terapias convencionales diseñadas para inhibir la actividad de los oncogenes cancerosos. Pero Lonard y O’Malley tenían una idea contraria a la intuición: ¿y si alterarmos las vías de señalización claves y matamos a las células cancerosas mediante sobreestimulación del SRC? Después de todo, las células cancerosas dependen en gran medida del SRC para orquestar delicadamente una amplia gama de eventos celulares, por lo que una estimulación del SRC podría ser tan eficaz como la inhibición del SRC para perturbar el equilibrio de señalización de la actividad en las células cancerosas.
Para probar esta idea, se examinaron cientos de miles de compuestos para identificar un activador potente llamado SRC MCB-613. Este compuesto mató el cáncer de mama humano, próstata, pulmón y células de cáncer de hígado, mientras que ahorra las células normales.
Cuando los investigadores administraron MCB-613-13 a ratones con cáncer de mama, el fármaco candidato casi eliminó por completo el crecimiento del tumor sin causar toxicidad, mientras que los tumores siguieron creciendo en alrededor de 3 veces más durante 7 semanas en un grupo de control de 14 ratones.
El compuesto MCB-613 mató a las células cancerosas, causando la acumulación de proteínas no plegadas en una estructura de célula llamada retículo endoplasmático (ER).
Para apoyar su rápida proliferación, las células cancerosas deben sintetizar un gran número de proteínas, poniendo una tensión en la sala de emergencia para mantenerse al día con su pesada carga de trabajo de proteínas correctamente plegables. La sobreestimulación del SRC impone exigencias adicionales en el ER cuando ya está funcionando a su máxima capacidad, causando la acumulación de un gran número de proteínas no plegadas. Esto desencadena una respuesta de estrés celular que a su vez provoca la acumulación de moléculas tóxicas llamadas especies reactivas del oxígeno.
Los resultados sugieren que la elevación de la actividad SRC más allá de los ya altos niveles presentes en las células cancerosas causa una presión en su sistema de respuesta al estrés maximizado y selectivamente los mata. En futuros estudios, los investigadores continuarán explorando los mecanismos por los cuales el SRC mata las células cancerosas y se proyectará para obtener mejores activadores SRC. «Somos optimistas de que estos fármacos pueden encontrar su camino a la clínica para su uso en los pacientes», dice O’Malley.
daño a los nervios diabetes, sistema inmunitario y Las Celulas
Deja un comentario