El estudio dirigido por los autores correspondientes W. Kimryn Rathmell, MD, Ph.D., director de la División de Hematología y Oncología en VICC, y John Chappell, Ph.D., profesor asistente en el Centro de Corazón y Medicina Regenerativa de VTCRI, fue publicado recientemente en JCI Insight, una revista de la American Society for Clinical Investigation.
El síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) es una enfermedad rara que causa que los tumores benignos crezcan en una variedad de órganos y puede provocar cáncer. Las lesiones benignas en VHL se caracterizan por vasos sanguíneos recién formados que pueden causar complicaciones graves o que amenazan la vida, especialmente si se producen en la retina, la médula espinal, el cerebro o el oído interno.
«Estos crecimientos tienen la vasculatura más inusual que he visto», dijo Chappell. «Es caótico y mal diseñado, y tan pronto como lo vi, supe que quería descubrir cómo esta mutación podría conducir a tales vasos desorganizados».
Rathmell y Chappell comenzaron a investigar la mutación genética implicada en la BVS, mientras que ambos trabajaron en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.
Rathmell había desarrollado un modelo de ratón para estudiar mutaciones genéticas inducidas condicionalmente, similares a las mutaciones que conducen a la BVS en humanos.
«Sabemos desde hace mucho tiempo que los pacientes con el síndrome de Von-Hippel Lindau muestran características variables de la enfermedad», dijo Rathmell. «Estos modelos animales se construyeron para permitirnos explorar el rango de efectos causados por diferentes tipos de mutaciones que ocurren en el mismo gen».
Rathmell estaba interesado en cómo el gen mutado indujo la remodelación de los vasos sanguíneos hacia los tumores, especialmente porque, cuando está sano, el gen ayuda a suprimir los tumores. El equipo descubrió que la mutación reducía severamente la manera en que los vasos se ramificaban en etapas posteriores de desarrollo.
También aceleró significativamente la maduración de los vasos arteriales, especialmente en las células que recubren los vasos sanguíneos llamados pericitos. Estas células se envuelven alrededor de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, ayudando a regular el flujo sanguíneo y manteniendo la estabilidad de los vasos.
Los investigadores realizaron una gran revisión genética y encontraron que la expresión génica había cambiado dentro de varias vías clave de señalización, incluida la vía Notch. Normalmente, la vía de Notch ayuda a las células a comunicarse y regula el crecimiento y la diferenciación de las neuronas y las células vasculares durante el desarrollo. La proteína VHL ayuda al cuerpo a detectar los niveles de oxígeno que influyen en otras acciones, incluido el patrón de ramificación de los vasos, en parte a través de la diafonía con la vía de Notch.
El equipo descubrió que el gen mutado confunde esas señales, alterando las capacidades de detección de oxígeno e influyendo en el crecimiento del vaso.
«Sospechamos este cambio, pero el alcance fue sorprendente», explicó Chappell. «Las mutaciones de Von Hippel-Lindau no solo causan un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos, sino que también provocan que la vasculatura nueva y existente se remodele de formas inusuales».
Los investigadores creen que esta vía recién descrita podría ser un objetivo para posibles terapias.
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Más información: Alexandra Arreola et al. Las mutaciones de Von Hippel-Lindau interrumpen el patrón vascular y la maduración a través de Notch, JCI Insight (2018). DOI: 10.1172 / jci.insight.92193
Proporcionado por: Universidad de Vanderbilt
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