Investigadores del Instituto Francis Crick han probado miles de posibles mutaciones del gen BRCA1 en células de la glándula mamaria para aclarar qué variantes genéticas conllevan un riesgo alto de desarrollar cáncer de mama. Este tipo de trabajo podría mejorar en el futuro la interpretación de los resultados genéticos.
Las mutaciones en BRCA1, un gen que normalmente ayuda a reparar el ADN dañado, pueden aumentar el riesgo de cáncer de mama y de ovario. Aunque es uno de los genes de riesgo de cáncer más conocidos y estudiados, algunas de sus mutaciones carecen de pruebas claras sobre su significado para el riesgo. Ya hay avances en el tratamiento de estos tumores, como los nuevos medicamentos para cánceres con genes BRCA mutados.
Greg Findlay, que dirige el Laboratorio de Función del Genoma del Crick, ha desarrollado un método llamado edición saturante del genoma, en el que se introducen una a una variantes de un gen en células en una placa para averiguar cómo afecta cada una a la función del gen. En el estudio, publicado en Nature Genetics, Findlay y Phoebe Dace, antigua doctoranda del laboratorio, aplicaron esta técnica a BRCA1.
Dace editó más de 4.000 variantes de BRCA1 en un tipo celular de laboratorio muy utilizado, las células HAP1, para ver cuáles afectaban al crecimiento celular. Identificó 538 variantes que alteran la función del gen, tanto por la interacción de BRCA1 con otras proteínas clave para reparar el ADN como por la forma en que el gen se expresa para producir su proteína.
Como el efecto de las variantes genéticas puede depender del contexto biológico, el equipo quiso comprobar si los mismos patrones se daban en células más relevantes para el cáncer de mama, las células epiteliales mamarias humanas. Observaron que algunas variantes dañinas en las células HAP1 tenían mucho menos efecto en las células mamarias, lo que sugiere que las consecuencias de una variante de BRCA1 pueden depender del tipo de célula en que se exprese.
Esto resultó muy informativo para interpretar el riesgo: las mutaciones perjudiciales en la línea celular estándar, pero no en las células mamarias, se asociaban a un riesgo de cáncer de mama menor que las variantes con efectos fuertes en ambos tipos celulares. Los resultados sugieren que las células mamarias pueden amortiguar cierto deterioro funcional del gen BRCA1, de modo que las mutaciones que afectan selectivamente a las células HAP1 parecen asociarse a un riesgo intermedio. Identificar estas mutaciones no había sido fácil hasta ahora, porque sus efectos no son tan llamativos como los de las que alteran la función en varios tipos celulares.
A la inversa, el equipo demostró que las variantes dañinas en ambos tipos celulares se asocian a un mayor riesgo de cáncer de mama, porque tienen un impacto más grave en la capacidad de BRCA1 para reparar el ADN.
Findlay cree que algún día los médicos podrán ir más allá de un diagnóstico simple de «riesgo» o «sin riesgo» cuando informen a las personas de que tienen mutaciones en genes como BRCA1. «A una persona se le puede decir que tiene una mutación en BRCA1 pero que su significado es incierto. Eso la deja a oscuras sobre su riesgo de desarrollar cáncer», explica. «Nuestro trabajo sugiere que, idealmente, se podría dar una estimación precisa del riesgo que no solo dé a la persona una idea más clara de su riesgo real, sino que ayude a los médicos a decidir qué seguimiento o intervenciones ofrecer.»
Dace señaló que era la primera vez que se comparaban los efectos de miles de variantes editadas en un gen entre distintos tipos celulares. «No esperábamos ver tantas diferencias entre ellos. El trabajo sugiere que es importante investigar cómo funcionan las variantes de un gen en los tipos celulares más relevantes para cada enfermedad, lo que permitiría generar conjuntos de datos que ayuden a que la evaluación del riesgo genético sea más precisa», afirmó.
Leave a Comment