Los científicos han determinado la estructura atómica de una proteína que el virus de la fiebre de Lassa utiliza para hacer copias de sí mismo dentro de las células infectadas. Los datos estructurales revelan una grieta inesperada molecular en las garras de proteínas virales de los genes virales, por lo que esta grieta en blanco de potenciales fármacos antivirales.
El virus de la fiebre de Lassa infecta cientos de miles de personas cada año y con frecuencia son mortales. En la actualidad no existe ningún tratamiento o vacuna específica contra ellos.
«Es la primera mirada que hemos tenido nunca en una nucleoproteína arenavirus unido a su genoma, por lo queabre muchas nuevas líneas de investigación, y por supuesto nos da un punto de ventaja con miras al desarrollo dedrogas anti-arenavirus», dijo Erica Ollmann Saphire, profesor asociado del Departamento de Investigación Scripps de Inmunología y Ciencias microbiana. Ollmann Saphire es el autor principal del nuevo informe, que aparece en una edición temprana en línea de los Proceedings of the National Academy of Sciences la semanadel 14 de noviembre de 2011.
La nucleoproteína arenavirus sirve en parte como un andamio para mantener la carga viral de ARN del genoma basadas en tiempo se traduce en nuevas proteínas virales. El bloqueo de la interacción de la nucleoproteína conel genoma del virus evitan que un arenavirus de replicarse a sí mismo-y por lo tanto debe detener el curso de una infección.
Un equipo separado de los biólogos estructurales publicó la estructura atómica de la nucleoproteína del virus de fiebre de Lassa, considerados típicos de las nucleoproteínas en arenavirus 2010. Pero hasta ahora, nadie había determinado la estructura de la nucleoproteína, mientras que se une al ARN viral.
«Estos nucleoproteínas puede ser difícil de trabajar, ya que se unen fácilmente a ARN, o incluso a sí mismos», dijo Kathryn Hastie, candidato a doctorado en el laboratorio Ollmann Saphire que realizó la mayor parte de los experimentos y es el autor principaldel informe .
Hastie producido una versión abreviada de la nucleoproteína del virus de fiebre de Lassa y, de esta manera, fue capaz de cristalizar, mientras que estaba destinado a un segmento de ARN viral. Cuando una molécula se ha cristalizado, los investigadores pueden haz de rayos X en él, registrar el patrón de difracción resultante, e inferir la molécula de 3-D de la estructura atómica.
En este caso, los datos estructurales de alta resolución reveló el lugar crucial donde la nucleoproteína se une al ARN viral. Los estudios previos de las nucleoproteínas de otros virus de ARN había predicho el sitio de unión al ARN podría estar en una región central de la nucleoproteína. Sin embargo, Hastie, Saphire Ollmann y sus colegas encontraron que en lugar de la fiebre de Lassa virus ARN sitio de unión se encuentra dentro de una hendidura en un extremo de la nucleoproteína. «Este final de la nucleoproteína tiene forma de concha, y en las imágenes de difracción de rayos X se observó una gran franja de densidad positiva sentado entre las dos mitades de la concha, lo que podríamos identificar como el ARN», dijo Hastie.
Los datos estructurales y estudios de seguimiento indican que la nucleoproteína existe normalmente en una «trimer» de formación, en el que tres longitudes de la proteína están vinculados en un triángulo áspero. En esta formación, el sitio de unión al ARN es normalmente bloqueado, pero un encuentro con otra proteína viral o algún otro puede desencadenar «desbloquear» la formación trímero y exponer el sitio de unión al ARN.
El Ollmann Saphire laboratorio ahora está investigando la secuencia precisa de eventos moleculares que provoca la nucleoproteína viral para enlazar con el ARN viral. Pero ya está claro, por ejemplo, que para obtener un medicamento en la hendidura, donde se une la nucleoproteína del ARN debe bloque de unión al ARN y así detener la replicación del virus. Tal medicamento podría funcionar no sólo contra el virus de la fiebre de Lassa, sino contra otros arenavirus, también. «La parte de la nucleoproteína del virus de fiebre de Lassa que contacta con el ARN es exactamente el mismo para todos los arenavirus otros, así que es muy probable que así es como los otros arenavirus se unen a sus ARN», dijo Hastie.
Ollmann Saphire ahora está buscando un socio de la compañía farmacéutica para ayudar a su laboratorio a su vez que el nuevo hallazgo en un candidato anti-arenavirus de drogas y para probarlo clínicamente.
El virus de la fiebre de Lassa es endémica en partes de África occidental, donde su huésped natural es una especie de ratón local. Que infecta entre 300.000 y 500.000 personas y mata a por lo menos varios miles de ellos cada año, de acuerdo con los Centros para el Control de Enfermedades. Al menos cinco arenavirus Junín-otros, Machupo, Guanarito, Sabia y Chapare, se encuentran en América del Sur y puede causar fiebres hemorrágicas mortales. Arenavirus en América del Norte incluyen el virus de la meningitis asociada a la coriomeningitis linfocítica, que también en silencio puede infectar las mujeres embarazadas y causar defectos de nacimiento. Un estudio reciente encontró anticuerpos contra el arenavirus en la sangre de alrededor de 3,5 por ciento de los pacientes de EE.UU. con síntomas neurológicos o fiebres de origen desconocido.
Arenavirus usualmente se transmite a los seres humanos de su población de acogida de roedores, pero no hay evidencia de que puede transmitirse de humano a humano, y en ocasiones causa grandes brotes de la enfermedad fatal. La droga antiviral ribavirina se ha utilizado para tratar la enfermedad de arenavirus, pero parece ayudar modestamente, y sólo cuando se administra en las primeras etapas de la infección.
«Los arenavirus son una enorme clase de patógenos humanos que existen en casi todo el mundo, y que están circulando y en continua evolución en la población de roedores que nunca podremos erradicar», dice Ollman Saphire. «No sabemos que arenavirus son sólo una o dos mutaciones lejos de causar un brote de alguna enfermedad. Y hasta ahora no tenemos ninguna defensa real contra ellos.»
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