Enfermedades

Inhibir una proteína destruye grupos tóxicos observados en la enfermedad de Parkinson

Una característica definitoria de la enfermedad de Parkinson es la acumulación de proteínas alfa-sinucleína que se acumulan en el área de control motor del cerebro y destruyen las neuronas productoras de dopamina. Los procesos naturales no pueden eliminar estos grupos, conocidos como cuerpos de Lewy, y nadie ha demostrado cómo detener la acumulación, así como la ruptura de los grupos, hasta tal vez ahora.

Un equipo de neurólogos del Centro Médico de la Universidad de Georgetown (GUMC) descubrió, a través de estudios en ratones y cerebros humanos, que uno de los motivos por los que se desarrollan los cuerpos de Lewy es que una molécula, la USP13, ha eliminado todas las «etiquetas» colocadas en alfa-sinucleína que marcan el Proteínas para la destrucción. Montones tóxicos de alfa-sinucleína se acumulan, y nunca se eliminan.

Los hallazgos, publicados en Human Molecular Genetics, muestran que la inhibición de la USP13 en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson eliminó los cuerpos de Lewy y evitó que volvieran a acumularse. La «etiqueta» que elimina USP13 se llama ubiquitina, que marca la alfa-sinucleína para degradación.

«Este estudio proporciona evidencia novedosa de que la USP13 afecta el desarrollo y la eliminación de los grupos de proteínas del cuerpo de Lewy, lo que sugiere que apuntar a la USP13 puede ser un objetivo terapéutico en la enfermedad de Parkinson y otras formas similares de neurodegeneración», dice el investigador principal del estudio, Xiaoguang Liu, MD .D., Profesor asistente de neurología.

Hay tres formas de trastornos motores asociados con la acumulación de alfa-sinucleína. Estas «sinucleinopatías» incluyen Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y atrofia de sistemas múltiples.

Parkin es uno de una familia de enzimas ubiquitina ligasa. La ubiquitinación es un proceso en el que las moléculas se etiquetan (o etiquetan) con ubiquitina y se dirigen a máquinas celulares que las descomponen. USP13 se conoce como una enzima desubiquitinadora, que elimina las etiquetas de ubiquitina de la proteína. USP13 hace que la parkina sea ineficaz a través de la eliminación de las etiquetas de ubiquitina (desubiquitinación) de las proteínas. La pérdida de la función de parkin conduce a formas genéticamente heredadas de la enfermedad de Parkinson.

El estudio comenzó con autopsias postmortem de individuos que donaron sus cerebros a la investigación, incluidos 11 con enfermedad de Parkinson y un grupo de control de 9 sin Parkinson. Las autopsias, que ocurrieron 4 a 12 horas después de la muerte, encontraron que el nivel de USP13 aumentó significativamente en el cerebro medio en los pacientes con enfermedad de Parkinson, en comparación con los participantes de control.

«La sobreexpresión de USP13 en cerebros post-mortem con la enfermedad de Parkinson nunca se descubrió antes de este trabajo. Su presencia indica que esta molécula puede reducir la capacidad de parkin para etiquetar proteínas con ubiquitina o puede eliminar la ubiquitina de ciertas moléculas como la alfa-sinucleína, lo que resulta en la acumulación de acumulaciones tóxicas en el cerebro «, dijo Charbel Moussa, MBBS, Ph.D., investigador principal del estudio y director del Programa de Neuroterapéutica Traslacional GUMC.

Los estudios en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson demostraron luego que eliminar el gen USP13 aumentaba la ubiquitinación y destrucción de la sinucleína alfa. Los investigadores también vieron que la caída de USP13 protegió a los ratones contra la muerte de la neurona de dopamina inducida por alfa-sinucleína. Los ratones habían mejorado el rendimiento motor; La proteína parkina se incrementó y la alfa-sinucleína se eliminó.

Los investigadores también encontraron que una terapia más nueva que se está estudiando en las personas con enfermedad de Parkinson, el nilotinib, funcionó mejor cuando se inhibió la USP13. El nilotinib está aprobado por la FDA para su uso en cánceres de sangre específicos.

«Nuestro descubrimiento indica claramente que la inhibición de la USP13 es un paso estratégico para activar la parkina y contrarrestar la desubiquitinación alfa-sinucleína, para aumentar la eliminación de proteínas tóxicas», agregó Moussa. «Nuestro siguiente paso es desarrollar un inhibidor de molécula pequeña de USP13 para usar en combinación con nilotinib para maximizar el aclaramiento de proteínas en el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas».

«Por lo que sabemos, estos datos son los primeros en dilucidar el papel de la USP13 en la neurodegeneración», dice Liu, sugiriendo que otros trastornos de neurodegeneración que presentan grupos de proteínas, como la enfermedad de Alzheimer, pueden tener una patología similar.

«La eliminación de las proteínas neurotóxicas, incluida la alfa-sinucleína, puede depender del equilibrio entre la ubiquitinación y la desubiquitinación».

Comenta este articulo

Deja un comentario