Resistencia a los medicamentos es un problema grave para los pacientes con cáncer, con el tiempo, una terapia que una vez fue de algún beneficio simplemente deja de funcionar. Los científicos de Sanford-Burnham Instituto de Investigación Médica (Sanford-Burnham) descubrieran cómo las células cancerosas desarrollan resistencia a un medicamento llamado MLN4924.
Este tratamiento experimental está siendo probado en un número de la Fase I y Fase I / II de ensayos clínicos para determinar su eficacia contra varios tipos diferentes de cáncer, incluyendo el mieloma múltiple, leucemia y linfoma.
Publicado en Internet el 19 de marzo, el estudio muestra que las células cancerígenas resistentes a MLN4924 escapan de la muerte debido a que tienen una mutación simple en la droga en una activación de la enzima, que impide que la droga vinculante. En el descubrimiento de este mecanismo, los investigadores también desarrollaron un método de laboratorio que se puede utilizar para personalizar terapias contra el cáncer mediante la predicción de cómo los pacientes con cáncer responden a esta u otras drogas, todo antes de que una persona comienza a tomarlo.
«Debido a la variabilidad genética, algunos tumores pueden ser más propensos a desarrollar resistencia al tratamiento que otros. Precisar el tratamiento adecuado para una persona puede ser un frustrante y costoso ensayo y error de proceso. El método que hemos desarrollado en este estudio para determinar la mecanismo de resistencia a un medicamento contra el cáncer nos da el puntapié inicial en saber si este mecanismo de resistencia será verdad para otros fármacos potencialmente ahorrando tiempo y dinero «, dijo Matthew Petroski, Ph.D., profesor asistente en el Nacional de Cáncer de Sanford-Burnham designado por el Instituto del Centro del Cáncer y autor principal del estudio.
MLN4924: Prometedor medicamento contra el cáncer
MLN4924 mata las células cancerosas más por la unión y la inactivación de la enzima activadora de NEDD8. NEDD8 y las enzimas que controlan son parte del sistema ubiquitina proteasoma (llamado así porque es ubicua, que se encuentra en cada célula en el cuerpo).
Esta compleja red de proteínas enzimas etiquetas con una molécula llamada ubiquitina. Una vez que recibe este «beso de la muerte», una proteína que se destina al proteasoma, la célula «picadora de carne.» Dependiendo de qué proteínas están siendo destruidos, este proceso ayuda a controlar casi todos los aspectos de la función celular y está frecuentemente alterado en el cáncer.
Cuando se apaga MLN4924 NEDD8, una parte fundamental de las fallas en el sistema ubiquitina proteasoma y en lugar de continuar a proliferar, las células cancerosas mueren.
De acuerdo con Petroski, encontrando nuevas maneras para atacar el sistema ubiquitina proteasoma y evitar que se masticando proteínas clave es un campo de investigación prometedor que podría conducir a nuevas y poderosas terapias contra el cáncer.
Petroski y su laboratorio, incluyendo el primer autor del estudio, el investigador de Julia Toth, Ph.D., descubrió que MLN4924 mata a más de 99 por ciento de las células cancerosas en las pruebas de laboratorio. Sin embargo, una pequeña población sobrevive.
En esa población pequeña pero importante de MLN4924 resistentes a las células, el equipo de Petroski encontró una mutación en la enzima activadora de NEDD8. Con apenas un solo cambio en un solo nucleótido en el gen que codifica esta enzima, las células fueron capaces de sobrevivir.
«Gleevec y otras drogas de cáncer que funcionan mediante la unión y la inactivación de quinasas-otra clase de enzimas, también pierden su potencia cuando sus proteínas diana mutar. Pero esta es la primera vez que se identificó como un mecanismo para una droga que actúa sobre una enzima de la ubiquitina proteasoma «, dijo Petroski.
La comprensión de cómo las células cancerosas logran evitar la muerte a manos de MLN4924 ofrece pistas sobre cómo los científicos podrían mejorarlo u otras drogas que se dirigen a que el sistema ubiquitina proteasoma en una manera que hace que sean más eficaces. Además de que sigan desarrollando su examen de laboratorio para determinar la eficacia de un medicamento, Petroski y su equipo están ahora aprovechando este conocimiento para encontrar nuevos fármacos contra el cáncer, particularmente las drogas que pueden eludir este mecanismo de resistencia a la recién descubierta.
