Un par de estudios realizados por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford ha identificado una vía molecular – una serie de interacciones entre proteínas que intervienen en el desarrollo de la diabetes. Por otra parte, se ha encontrado que un fármaco ya aprobado para uso en seres humanos puede regular la vía.
Los resultados serán publicados en línea el 15 de septiembre en dos artículos en Nature Medicine.
Los estudios, realizado en ratones, se identifican un enlace previamente inesperado entre una condición de bajo oxígeno llamado hipoxia y la capacidad de las células en el hígado para responder a la insulina. La droga, aflibercept (comercializado como Eylea o Zaltrap), se utiliza para tratar el cáncer colorrectal metastásico y una forma de degeneración macular. Aflibercept es un miembro de una familia de proteínas que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular, o VEGF, vía. Su acción consiste en bloquear el crecimiento de los vasos sanguíneos en los tumores y los muertos de hambre de oxígeno.
El laboratorio de Calvin Kuo, MD, PhD, profesor de medicina, identificó una serie de interacciones entre proteínas que los inhibidores de VEGF enlace y los niveles de glucosa en la sangre. «Nos sorprendimos al encontrar que este fármaco se utiliza actualmente en pacientes para el tratamiento del cáncer tiene efectos beneficiosos sobre la diabetes en ratones de laboratorio y podría, potencialmente, en los seres humanos», dijo Kuo, autor principal de uno de los documentos de la revista Nature Medicine.
Amato Giaccia, PhD, de Biología Jack, Lulu y Sam Willson profesor de Cáncer, es el autor principal de otro artículo. «Las proteínas implicadas en esta vía podrían ser dirigidos para el desarrollo de nuevas terapias contra la diabetes», dijo Giaccia, quien también es profesor y director de oncología de radiación. Su laboratorio ha identificado una proteína llamada PHD3 que podría ser un objetivo particularmente atractivo.
El autor principal del artículo Giaccia es Cullen Taniguchi MD, PhD, un residente de oncología de radiación en Stanford, ex estudiantes de posgrado Kevin Wei, MD, PhD, y Lisa McGinnis, MD, PhD, investigador postdoctoral y Stephanie Piecewicz, PhD, son los autores principales del papel Kuo.
En conjunto, los estudios explican una observación hecha hace varios años por Kuo y los miembros de su laboratorio que los inhibidores de VEGF, como aflibercept, podrían disminuir los niveles de glucosa en sangre en ratones. Ha habido indicios intrigantes que estos inhibidores podrían funcionar de una manera similar en los seres humanos, pero los estudios en humanos no se han llevado a cabo formalmente.
«Anecdóticamente, se ha informado que los pacientes diabéticos que se han prescrito inhibidores de VEGF para el tratamiento de su cáncer son más capaces de controlar su diabetes», dijo Kuo.
El hígado se conoce comúnmente como el órgano responsable de la eliminación de las toxinas de la sangre. Pero también sirve como almacén de energía del cuerpo . Después de una comida , los niveles de glucosa en sangre y la insulina provoca aumento de las células en el hígado a la ardilla de distancia de la glucosa en largas cadenas , ramificación de una sustancia llamada glucógeno ( imaginar una estructura de Lego cada vez mayor , donde cada bloque es una molécula de glucosa ) . Cuando estamos dormidos o ayuno , el hígado descompone la unidad estructura Lego por unidad para entregar la glucosa en la sangre para que las células utilizan como fuente de energía hasta la próxima comida .
Cuando este proceso falla , los niveles de glucosa en la sangre puede llegar a ser peligrosamente alta . Esto puede ocurrir cuando el cuerpo no puede producir insulina ( en el caso del tipo 1 o juvenil, diabetes) o cuando no puede responder adecuadamente a la insulina que el cuerpo no hace (diabetes tipo 2 ) .
La función crítica de hígado requiere que la mayoría de sus células tienen fácil acceso a la sangre , que lleva tanto la glucosa y el oxígeno . El oxígeno se difunde como un gradiente hacia el exterior de los vasos sanguíneos ; aquellas células que están más separados tienen menos oxígeno y pueden llegar a ser hipóxico . Las células hipóxicas producen naturalmente ciertas proteínas para que puedan vivir y funcionar en estas condiciones más severas.
Wei, McGinnis y Piecewicz , en el laboratorio de Kuo, encontraron que una proteína inducida por la hipoxia , HIF – 2 alfa , activa la expresión del receptor de insulina sustrato 2 . IRS2 mejora la capacidad de las células para responder a la insulina . El tratamiento de ratones normales y diabéticos de laboratorio con una variedad de inhibidores de VEGF , incluyendo aflibercept , provoca la regresión de los vasos sanguíneos y aumenta el número de células hipóxicas en el hígado . Como resultado , los niveles de HIF – 2 alfa aumento , IRS2 subidas de expresión y los animales se vuelven más capaces de tolerar aumentos en los niveles de glucosa en sangre .
Los investigadores encontraron que la supresión de HIF – 2 alfa bloqueó el efecto de los inhibidores de VEGF , mientras que el hígado específico de inducción de la expresión de HIF- 2 alfa también mejoró significativamente la tolerancia a la glucosa de los animales .
» Queda mucho por hacer para traducir estos estudios en ratones a los pacientes humanos , pero será interesante explorar inhibidores del VEGF o fármacos que pueden estabilizar HIF – 2 alfa , como prolil hidroxilasa , para el tratamiento de diabetes, posiblemente en combinación con terapias ya existentes a minimizar la toxicidad » , dijo Kuo.
Taniguchi , en el laboratorio de Giaccia , centrado en la biología de HIF – 2 alfa . Él y sus colegas encontraron que el bloqueo de la expresión de una proteína llamada PHD3 grifos específicamente en la vía identificado por el grupo Kuo, la estabilización de la proteína HIF – 2 alfa y la prolongación de su efecto sobre IRS2 expresión. Ratones de laboratorio PHD3 que faltan son más sensibles a la insulina y la tolerancia a la glucosa de exposiciones .
La especificidad del efecto de PHD3 en HIF – 2 alfa es importante . Debido a que no aparece para regular otras proteínas en la familia HIF en el hígado , que es posible un tratamiento de la diabetes podría ser diseñado de forma que evite los efectos secundarios no deseados o peligrosos que podrían ocurrir mediante el bloqueo de la producción de una proteína que actúa de manera más amplia .
» Orientación de la vía Phd3/HIF-2 representa un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la diabetes con poca toxicidad «, dijo Giaccia . «Estos estudios indican que los inhibidores específicos de doctorado, especialmente PHD3 , deberían ser más ampliamente desarrollados para el desarrollo clínico».
