A pesar de las 35 millones de personas en todo el mundo que sufren la enfermedad de Alzheimer, no ha habido ningún nuevo fármaco aprobado desde el año 2004. Con el cambio demográfico hacia una población cada vez más envejecida, se ha predicho que el número de personas que sufrirán de demencia se triplicará para el año 2050, con el coste para el sistema sanitario estimado en U$$ 1.1 billones de dólares solo en Estados Unidos.

La complejo neuropatología subyacente de la enfermedad de Alzheimer, sólo está empezando a ser entendida, y sólo hemos arañado la superficie en la investigación del papel que cada aspecto desempeña en la biología subyacente y en la propagación de la enfermedad.

Esta complejidad puede ser utilizada como un arma contra la enfermedad, mediante la combinación de fármacos de diferentes productos biológicos, con la esperanza de que un ataque multifacético terapéutico pueda resultar en cura.

Vamos a revisar lo que conocemos hoy en día:

Cuando Alois Alzheimer describió por primera vez las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares como características cardinales de la enfermedad, supuso una revolución en la percepción; la demencia pasó de ser un estigma social o signo de carácter débil a una enfermedad física del cerebro que algún día podría ser curada, a través del desarrollo de nuevos medicamentos.

Fueron necesarios casi 80 años para que los científicos pudieran “desarmar” las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares y descubrir las composiciones, principalmente del péptido beta-amiloide (βAP o Aβ) y la proteína tau, asociadas a los microtúbulos, respectivamente.

Coincidiendo con estos descubrimientos clave, una curiosa cisma surgió: La comunidad de investigación empezó a dividirse en campos que favorecieron beta AP o tau como principales agentes causales de Alzheimer.

Este cisma llegó a ser tan pronunciado en la década de 1990, que fue doblado por capricho la “guerra βAP / Tau.”

Mientras que la ciencia se nutre de la búsqueda de la hipótesis en competencia, la guerra βAP / Tau tuvo una consecuencia desafortunada: La investigación de la búsqueda de una comprensión más integrada de la patofisiología de Alzheimer se desanimó, y los enfoques clínicos para el tratamiento se centraron en sentido estricto.

Genes de gran efecto centraron la atención en beta AP

Los proponentes de beta AP plantearon la hipótesis de que una generación de beta AP a partir de una proteína más larga llamada la proteína precursora de amiloide (APP) es un evento seminal en el desarrollo de la enfermedad.

Este punto de vista se vio fuertemente impulsado por el descubrimiento de que un número importante de mutaciones genéticas en APP y en/γ – secretasa – una de las enzimas que liberan beta AP de APP – conducen invariablemente a una forma de aparición temprana de la enfermedad.

El entusiasmo construido para la idea de que la desaceleración de la velocidad a la que beta AP fue liberada de APP o prevenir beta AP a partir de la formación de agregados que se consideran tóxicos en el cerebro, sería prevenir o retrasar el desarrollo de Alzheimer, y probablemente a mitigar los síntomas en los pacientes.

La “hipótesis amiloide” ahora se ha perseguido en la investigación clínica durante las últimas 2 décadas, a través del diseño de inhibidores de la APP – escisión de las enzimas beta-secretasa y γ-secretasa, que son responsables de la generación de beta AP.

Otro enfoque terapéutico ha sido el diseño de anticuerpos que se unen a beta AP, o agregados de beta AP, para acelerar su eliminación del cerebro o disminuir su toxicidad.

Los resultados de los ensayos clínicos hasta la fecha para tratamientos dirigidos a la hipótesis amiloide son decepcionantes en el mejor de los casos.

Los inhibidores de la gamma secretasa de primera generación eran susceptibles de diseñar, pero estaban plagados de problemas de seguridad. Centralmente los inhibidores de beta secretasa penetrantes han sido mucho más difíciles de diseñar y sólo están entrando ahora en ensayos clínicos avanzados.

Múltiples anticuerpos contra beta AP no han cumplido con sus criterios de valoración clínicos primarios. Ya sea que se probaron demasiado tarde en la enfermedad, o que simplemente no funcionan, lo que todavía no está claro.

Así, mientras que es prematuro escribir un epitafio para la “hipótesis amiloide”, la historia clínica hasta la fecha sugiere que necesitamos ser una red más amplia en la batalla contra la enfermedad.

Genes más pequeños revelan la complejidad de la enfermedad

Los genes que afectan a la generación de beta AP de APP son raros, pero aumentan de posibilidades de conseguir uno, de aparición temprana en la enfermedad.

A través de los años, han surgido otros genes y familias de genes que afectan el riesgo de Alzheimer. Estas variantes de genes tienden a tener una distribución mucho más amplia en la población general, pero su impacto en el aumento del riesgo de desarrollarla es menor que para los llamados genes familiares.

Por consiguiente, a menudo ha sido necesario estudiar grandes poblaciones – en contraposición a las familias individuales – para identificar estos factores de riesgo genéticos.

El más antiguo y el más conocido de estos genes “pequeño-efecto” es una variante específica de la apolipoproteína E, conocida como ApoE4. Aquellos que poseen un único gen ApoE4 aumentan su riesgo de por vida de Alzheimer en desarrollo, por tres veces en los caucásicos.

Mientras que los estudios realizados por investigadores del ApoE Alzheimer-estudio se han centrado en su papel potencial como una proteína de transporte beta AP, este énfasis probablemente refleja el “sesgo βAP.”

El ApoE se ha estudiado más ampliamente por su papel causal en la enfermedad vascular / metabólica. Visto desde esta perspectiva, hay que mirar más allá del gen APP que desencadenó el movimiento βAP a encontrar conexiones vasculares de Alzheimer. Las mutaciones dentro de beta AP conducen a enfermedades vasculares del cerebro, y la función mejor establecida para una variante de aplicación es como una regulador de la cascada de coagulación de la sangre.

Estos y otros hallazgos en los últimos años han llevado al Alzheimer a ser visto como una enfermedad vascular / metabólica, provocando incluso que esta enfermedad sea conocida como “diabetes tipo 3”.

El papel de los genes innatos del sistema inmune

Los estudios de asociación de genoma completo se acercan a la genética de la enfermedad, desde el extremo opuesto del espectro, como estudios de una sola familia. Estos estudios exploran el genoma completo de un gran número de individuos para buscar genes que contribuyen al riesgo de la enfermedad.

Tales estudios han identificado nuevos genes y familias de genes, que subyacen en la fisiopatología de la enfermedad. Entre los más prominentes de estos jugadores están los genes innatos del sistema inmune.

Los estudios que exploran los cambios en la actividad transcripcional, a través de todo el genoma, también implican al sistema inmune innato en la enfermedad.

Un ejemplo interesante de la nota es TREM2, un gen inmune innato que – similar a ApoE4 – aumenta el riesgo de por vida de desarrollar Alzheimer por tres veces, en ciertas poblaciones. La genética TREM2 extiende la conexión vascular de Alzheimer de una manera similar a la APP: curioso. Mientras que ciertas mutaciones aumentan el riesgo de Alzheimer, otras mutaciones conducen a la enfermedad Nasu-Hakola – una demencia vascular.

Yendo de regreso a tau, aún no existe una mutación genética identificada tau que conduzca a Alzheimer. Si bien este hecho ha dado a la proteina tau clara desventaja en la guerra βAP / Tau, otras propiedades de la patología tau que implican claramente en la demencia.

En primer lugar, hay mutaciones genéticas en tau que se sabe que conducen a la demencia y no al Alzheimer. Como hemos visto con los ejemplos TREM2 y APP, tales mutaciones ofrecen importantes pistas sobre la biología de la enfermedad aunque no conducen específicamente a ella.

En segundo lugar, los cambios patológicos en tau se asocian con una amplia variedad de trastornos del sistema nervioso central (SNC), colectivamente llamados tauopatías.

En tercer lugar, la aparición de la patología relacionada con tau en Alzheimer se correlaciona mucho mejor con la aparición de la demencia, que lo hace la aparición de placas de amiloide (que puede preceder al Alzheimer clínico por décadas). Por lo tanto, la ausencia de un vínculo genético directo entre tau y Alzheimer es un argumento pobre para restar importancia a la posible función de tau en la patogénesis de la enfermedad.

Surgiendo un enfoque integrado para el Alzheimer

La reciente serie de fracasos de los ensayos clínicos en el año nos enseñará poco si sólo se utilizan para resucitar viejas rivalidades βAP / Tau. Más bien, la ciencia emergente nos recuerda que el Alzheimer es una enfermedad compleja con múltiples etapas de desarrollo.

Los investigadores son propensos a aprender mucho más sobre la biología de la enfermedad mediante la investigación de los vínculos comunes entre las patologías implicadas en ella, en lugar de estudiar aquellas patologías en forma aislada.

Cuatro productos biológicos maduros para la investigación de estos enlaces comunes en la enfermedad son la patología beta AP / amiloide, la patología tau maraña / neurofibrilares, vasculares disregulación / metabólica, y la desregulación inmune innata / neuroinflamación. Sólo unos pocos de los muchos puntos de intersección conocidos para estos productos biológicos se mencionan aquí.

Poner todas las piezas del rompecabezas juntas, y los aspectos biológicos tomará tiempo. Por desgracia, la epidemia de Alzheimer frente al envejecimiento de la generación del baby boom se acerca rápidamente, sin tiempo de sobra.

En ausencia de una comprensión integrada de cómo Alzheimer se desarrolla y qué tratamientos pueden funcionar mejor en diferentes etapas de la enfermedad, es importante, al igual que en otras enfermedades complejas, para considerar estrategias como la terapia de combinación, antes de lo que podríamos tradicionalmente profundizar.

Aparte de los muchos tratamientos enfocados – beta AP en desarrollo clínico para la enfermedad en etapa posterior, TRX-0237 es un compuesto centrado tau en el desarrollo.

Un gran número de anticuerpos monoclonales de tau dirigida también están en desarrollo preclínico. Agentes que presentan un foco de la enfermedad vascular / metabólico, incluyen insulina intranasal, la pioglitazona agonista de PPAR, Y la nilvadipina bloqueador de los canales de calcio.

Los tratamientos dirigidos al sistema inmune incluyen la inmunoglobulina intravenosa y el antagonista del RAGE TTP-488.

Estos agentes y otros que están más ampliamente examinados en la historia investigadora, junto con los enfoques sintomáticos, como el antagonista de 5HT6 idalopirdine – un compuesto en investigación diseñado para mejorar la función neurocognitiva – son posibles candidatos para las combinaciones.

Para que la terapia de combinación sea, en algún momento una realidad, se necesitarán no meses ni años, sino décadas.

Los líderes de la industria farmacéutica, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), los Institutos Nacionales de Salud (NIH), la academia de ciencias y los grupos de pacientes tendrán que unirse para permitir la financiación, el diseño del ensayo, y resolver una serie de cuestiones complejas relacionadas con la entrega de terapia de combinación.

Pero hay esperanza. Este tipo de asociaciones público-privadas, como la plataforma de Alzheimer Global y otros, ya han comenzado a asumir este importante desafío.

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