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De todos los desafíos que vienen con un diagnóstico de trastorno del espectro autista (TEA), las dificultades sociales se encuentran entre las más devastadoras. Actualmente, no hay tratamiento para este síntoma primario del autismo. Una nueva investigación en la Universidad de Buffalo revela la primera evidencia de que es posible usar un solo compuesto para aliviar los síntomas del comportamiento al dirigirse a conjuntos de genes implicados en la enfermedad.

La investigación, publicada hoy en Nature Neuroscience, demostró que el tratamiento breve con una dosis muy baja de romidepsina, un medicamento contra el cáncer aprobado por la FDA, restableció los déficits sociales en modelos animales de autismo de manera sostenida.

El tratamiento de tres días revirtió los déficits sociales en ratones deficientes en un gen llamado Shank 3, un factor de riesgo importante para ASD. Este efecto duró tres semanas, abarcando desde el período juvenil hasta el final de la adolescencia, una etapa crítica de desarrollo para las habilidades sociales y de comunicación. Eso es equivalente a varios años en humanos, lo que sugiere que los efectos de un tratamiento similar podrían ser de larga duración, dicen los investigadores.

Efecto profundo y prolongado

“Hemos descubierto un compuesto de molécula pequeña que muestra un efecto profundo y prolongado en los déficits sociales similares al autismo sin efectos secundarios obvios, mientras que muchos compuestos actualmente utilizados para tratar una variedad de enfermedades psiquiátricas no han demostrado la eficacia terapéutica para este síntoma central de autismo “, dijo Zhen Yan, PhD, profesor en el Departamento de Fisiología y Biofísica en la Escuela Jacobs de Medicina y Ciencias Biomédicas en la UB, y autor principal del artículo.

El estudio se basa en su investigación anterior de 2015. Ese trabajo reveló cómo la pérdida de Shank 3 interrumpe las comunicaciones neuronales al afectar la función del receptor NMDA (n-metil-D-aspartato), un jugador crítico en la regulación de la cognición y la emoción, liderando a los déficits en preferencia social que son comunes en ASD.

En la nueva investigación, los científicos de la UB encontraron que podían revertir esos déficits sociales con una dosis muy baja de romidepsina, la cual, encontraron, restaura la expresión y la función génica utilizando un mecanismo epigenético, donde los cambios genéticos son causados ​​por influencias distintas de las secuencias de ADN. Yan señaló que los estudios de genética humana han sugerido que las anormalidades epigenéticas probablemente desempeñan un papel importante en el TEA.

Epigenética en TEA

Muchas de las mutaciones en ASD, explicó Yan, son el resultado de los factores de remodelación de la cromatina, que están involucrados en el cambio dinámico de la estructura de la cromatina, el complejo de material genético en el núcleo de la célula que se condensa en los cromosomas.

“La amplia superposición en los genes de riesgo para el autismo y el cáncer, muchos de los cuales son factores de remodelación de la cromatina, respalda la idea de reutilizar los fármacos epigenéticos utilizados en el tratamiento del cáncer como tratamientos dirigidos para el autismo”, dijo Yan.

Ella y sus colegas sabían que los reguladores de cromatina -que controlan cómo el material genético accede a la maquinaria transcripcional de una célula- fueron clave para tratar los déficits sociales en ASD, pero el desafío era saber cómo afectar los factores de riesgo clave a la vez.

“El autismo implica la pérdida de muchos genes”, explicó Yan. “Para rescatar los déficits sociales, un compuesto tiene que afectar una serie de genes que están involucrados en la comunicación neuronal”.

Para hacerlo, el equipo recurrió a un tipo de remodelador de cromatina llamado modificadores de histona. Modifican proteínas llamadas histonas que ayudan a organizar el material genético en el núcleo por lo que la expresión génica puede ser regulada. Dado que muchos genes se alteran en el autismo, los científicos de la UB sabían que un modificador de histonas podría ser eficaz.

Aflojando la cromatina

En particular, estaban interesados ​​en la histona deacetilasa (HDAC), una familia de modificadores de histonas que están críticamente involucrados en la remodelación de la estructura de la cromatina y en la regulación transcripcional de genes específicos.

“En el modelo de autismo, HDAC2 es anormalmente alto, lo que hace que la cromatina en el núcleo sea muy estrecha, lo que impide que el material genético acceda a la maquinaria transcripcional que necesita para ser expresada”, dijo Yan. “Una vez que HDAC2 está regulado positivamente, disminuye los genes que no deberían suprimirse y conduce a cambios de comportamiento, como los déficits sociales similares al autismo”.

Pero el fármaco anticáncer, la romidepsina, un inhibidor altamente potente de HDAC, rechazó los efectos de HDAC2, permitiendo que los genes implicados en la señalización neuronal se expresaran normalmente.

“El inhibidor HDAC afloja la cromatina densamente compactada de modo que la maquinaria transcripcional obtiene acceso al área promotora de los genes, por lo que se pueden expresar”, dijo Yan.

El efecto de rescate en la expresión génica fue generalizado. Cuando Yan y sus coautores llevaron a cabo una exploración genómica en Genomics and Bioinformatics Core en el Centro de Excelencia en Bioinformática del Estado de Nueva York de la UB

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