Un gen asociado desde hace años al riesgo de alzhéimer, llamado CASS4, parece actuar sobre todo en la microglía, las células inmunitarias del cerebro, y no en las neuronas como se pensaba. Un estudio en ratones de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia, publicado en Journal of Experimental Medicine, indica que sin este gen las microglías responden peor a las placas de beta-amiloide, y los ratones acumulan más placas, más daño neuronal y peores resultados cognitivos. Es investigación básica, pero abre una vía distinta para buscar tratamientos.
Los estudios de asociación del genoma completo han señalado CASS4 en repetidas ocasiones como una región ligada al alzhéimer de aparición tardía, la forma más común de la enfermedad. Sin embargo, no se sabía qué hacía exactamente ni en qué tipo de célula actuaba. Lo habitual era suponer que su efecto pasaba por las neuronas, que son las células que mueren en la enfermedad.
El equipo dirigido por el doctor John Lukens, con la primera autora Adeline Walsh, comprobó que Cass4 se expresa sobre todo en la microglía. Estas células son las encargadas de vigilar el cerebro, retirar residuos y rodear las placas de amiloide para contenerlas, un papel que cada vez se estudia más como parte de la defensa frente a la enfermedad. En este sentido, ya hemos hablado de que el alzhéimer deja señales tempranas fuera del cerebro, lo que refuerza la idea de que la enfermedad no depende solo de las neuronas.
El trabajo es preclínico. Los investigadores usaron ratones 5xFAD, un modelo que desarrolla depósitos de beta-amiloide, y les eliminaron el gen Cass4 en todo el organismo. Después analizaron cómo se movían las microglías hacia las placas y hasta qué punto las compactaban, estudiaron los cambios en las señales de las proteínas dentro de microglías purificadas (fosfoproteómica), midieron el reclutamiento de microglías ante una lesión en el animal vivo y realizaron ensayos de cicatrización en células cultivadas.
Sin Cass4, los ratones con amiloide acumularon más beta-amiloide, presentaron más distrofia neuronal y peores déficits cognitivos. Las microglías se movilizaban peor hacia las placas y las compactaban menos. El análisis de proteínas mostró una alteración marcada de las llamadas adhesiones focales, estructuras que permiten a la célula anclarse y desplazarse. Además, las células sin CASS4 respondían peor a las lesiones y cerraban peor las heridas en cultivo, y se detectó una alteración amplia de las redes de genes de la microglía.
En conjunto, los resultados sugieren que CASS4 ayuda a la microglía a moverse y a contener las placas, una función que se pierde cuando el gen no trabaja bien.
Lukens plantea que una actividad deficiente de CASS4 podría servir en el futuro como biomarcador temprano, y que potenciar su función podría ser una estrategia terapéutica. También sostiene que las estrategias dirigidas al sistema inmunitario son una vía poco explorada frente a las que se centran solo en las neuronas. Su laboratorio trabaja ya en identificar compuestos y vectores de terapia génica que aumenten la expresión o la actividad de CASS4, pero no hay ningún trabajo clínico.
La idea se suma a una línea de investigación más amplia que busca apoyarse en las defensas del propio cerebro. Es distinta de la que intenta eliminar las placas una vez formadas, y podría complementarla.
Los resultados proceden exclusivamente de ratones, sin datos en personas. Además, la eliminación del gen se hizo en todo el organismo y no solo en la microglía, por lo que el papel de estas células se deduce de dónde se expresa el gen y de los experimentos centrados en ellas. Algunas de las notas de prensa afirman que el estudio “demuestra” que CASS4 actúa principalmente a través del sistema inmunitario, pero el resumen científico es más cauto y habla de que los datos “sugieren” esa función. Las aplicaciones como biomarcador o fármaco son, por ahora, hipotéticas.
Mientras la investigación avanza, la prevención sigue siendo lo más útil: controlar la tensión arterial, el azúcar y el colesterol, y cuidar el descanso, como vimos al hablar de cómo dormir bien protege el cerebro en la diabetes y las enfermedades del corazón.
Fuentes: Journal of Experimental Medicine (2026), Universidad de Virginia, Neuroscience News y News-Medical.
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