A medida que el cerebro crece y se desarrolla, las células nerviosas deben establecer conexiones entre sí para funcionar correctamente. Las células cerebrales están bien compactadas, por lo que cada célula puede tocar cientos o miles de otras células y, sin embargo, esas células solo establecen conexiones estables y fuertes con una fracción de esas células vecinas. Los investigadores han desconcertado por mucho tiempo cómo las protuberancias neuronales con forma de dedos llamados filopodios deciden cuál es el lugar correcto para aterrizar y establecer un vínculo estable. Ahora los investigadores de Jefferson (Universidad de Filadelfia + Universidad Thomas Jefferson) han demostrado que una sola molécula toma la decisión de sí o no a cada contacto con una neurona vecina.

La nueva investigación fue publicada en la revista Cell Press Neuron, y podría tener implicaciones para nuestra comprensión de las enfermedades relacionadas con la sinapsis como el autismo, el síndrome de Down, la adicción o la epilepsia.

“Hemos demostrado aquí que una molécula puede repeler contactos improductivos y conectarse según corresponda en función de los tipos de señales que pasan a través de esa molécula”, dijo el autor principal del artículo Matthew Dalva, Ph.D., profesor de Neurociencia en The Instituto de Neurociencia Vickie & Jack Farber y Director del Centro de Biología Sináptica en Jefferson (Universidad de Filadelfia + Universidad Thomas Jefferson). “Esta molécula es la única que conocemos que puede repeler y conectar sinapsis”.

Utilizando algunas de las herramientas más recientes en neurociencia, incluyendo microscopía de súper resolución y optogenética, la Dra. Dalva y sus colegas siguieron los movimientos de las puntas de los filopodios móviles mientras escaneaban o “entrevistaban” ubicaciones en las neuronas vecinas para lograr una buena compatibilidad. Se enfocaron en una molécula particular que está estacionada en la punta de los filopodios llamada EphB2, que pertenece a una gran familia de quinasas que reciben señales desde el exterior de la célula y las retransmiten dentro de la célula. El equipo del Dr. Dalva desarrolló una herramienta bioquímica que les permitió visualizar cómo se comportaba la EphB2 quinasa en las células vivas.

“Sospechamos que EphB2 podría ser clave para este proceso porque nuestros estudios anteriores habían demostrado que es crucial para la formación de sinapsis, con una reducción del 40 por ciento en la formación de sinapsis cuando las neuronas carecían de esta quinasa”, dijo el Dr. Dalva. “También sabíamos que los filopodios se mueven menos cuando EphB2 está ausente en las neuronas”.

Los investigadores utilizaron una versión activada por la luz de la EphB2 quinasa en los filopodios que les permitió activar el receptor simplemente al hacer brillar rayos de luz sobre las neuronas de interés. La quinasa se retraería, rechazando conexiones potenciales cuando la señal de activación era rápida. Por otro lado, cuando el EphB2 se activó lentamente, los filopodios pudieron establecer conexiones estables e iniciar la formación de sinapsis. “Encontramos que la señal rápida de EphB causaba la retracción de los filopodios, mientras que la señal lenta los estabilizaba”, dijo el primer autor, Yuting Mao, Ph.D., investigador postdoctoral que trabaja con el Dr. Dalva.

Además del papel fundamental que desempeñan las conexiones en las neuronas, EphB está involucrado en muchos otros comportamientos celulares que requieren movimientos celulares, como la migración celular y la migración de tumores. Este hallazgo podría ser de interés para comprender los mecanismos generales que guían a las células hacia los objetivos correctos y cómo diseñar mejor las estrategias terapéuticas en enfermedades como el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, los trastornos del neurodesarrollo y la recuperación del daño cerebral / espinal.

“Vemos esto en muchas áreas de la biología, donde una molécula puede desempeñar muchas funciones, a veces contradictorias”, dijo el Dr. Dalva. “Aquí tenemos el mecanismo de cómo podría suceder eso, con una única molécula que transmite señales tanto positivas como negativas dependiendo de la potencia de la señal”.

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