Los científicos diseñaron células madre para comprender mejor los mecanismos que subyacen a una forma de leucemia causada por los cambios en un gen clave, según un estudio dirigido por investigadores de Mount Sinai Hospital – NY , y publicado online en la revista Cell Reports.

Trabajos anteriores habían establecido que heredó los cambios en el código del ADN para el gen que causa el síndrome de Noonan PTPN11, una enfermedad genética que viene con un alto riesgo para el cáncer de la sangre llamado leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Los mecanismos detrás de la enfermedad, y lo que influye en su gravedad, eran desconocidos al entrar en el estudio actual.

Además, el único tratamiento actual para la LMMJ, es un trasplante de médula ósea para reemplazar a las células madre hematopoyéticas que se convierten en células de la sangre, es eficaz en sólo el 50% de los pacientes. Esto ha estimulado aún más esfuerzos para entender los mecanismos de la enfermedad relacionados como un paso hacia el diseño de mejores tratamientos.

“Mediante el estudio de un síndrome hereditario de cáncer humano, nuestro estudio aclaró eventos tempranos en el desarrollo de un tipo de leucemia”, dijo el autor correspondiente del estudio Bruce D. Gelb, MD, Presidente Gogel Family y Director de The Mindich Child Health and Development Institute, y de Icahn Escuela de Medicina Mount Sinai. “Más que la creación de un modelo de una enfermedad, hemos sido capaces de demostrar que los mecanismos observados en nuestro modelo también se producen en la médula ósea de las personas con este tipo de leucemia. El trabajo también proporciona nuevos objetivos para el campo para desarrollar nuevos fármacos contra en LMMJ “.

Para entender mejor las enfermedades con un componente genético, un enfoque popular es tomar células de la piel de pacientes con una enfermedad y el uso de enzimas para convencer a las células de nuevo a lo largo de la vía de diferenciación para convertirse en células madre pluripotentes inducidas o células iPS. Estas células pueden ser programadas para madurar y convertirse en células, incluyendo células hematopoyéticas (sangre), que vuelven a crear una versión específica de la enfermedad genética de cada persona en una placa de Petri para su estudio.

En la publicación actual, los autores del estudio señalan que las células hematopoyéticas producidas a partir de células madre inducidas con mutaciones PTPN11 se sabe que causan la LMMJ de hecho actúan como células observadas en estos pacientes. Los investigadores encontraron que la “función ganancia” y los cambios genéticos que ocurren para aumentar la expresión de esta proteína fueron suficientes para provocar los cambios relacionados con la leucemia en las células.

“Al entrar en el estudio actual, los expertos en la materia habían tenido que agrupar a todas las formas de LMMJ juntas, pero el nuevo estudio fue capaz de aislar los cambios biológicos específicos de las células hematopoyéticas con mutaciones PTPN11, que causan LMMJ más grave”, dijo el Dr. Gelb . “Estos resultados proporcionan un punto de apoyo en los esfuerzos para diseñar tratamientos específicos para esta forma de la enfermedad.”

Los iPSCs utilizados para modelar los cánceres a menudo se crean a partir de las células de cáncer, un proceso que viene con un gran número de mutaciones (cambios en el código genético) en los genes que forman parte de la división celular son frecuentes e inestables y se multiplican, como en el cáncer. Al comenzar con células de la piel de pacientes con JMML con mutaciones heredadas PTPN11, los investigadores fueron capaces de crear células JMML con sólo estas mutaciones, descartando el  “ruido genético” que podría oscurecer mecanismos de la enfermedad.

“Nuestros resultados proporcionan evidencia adicional de que la gravedad de esta forma de leucemia surge del grado de cambios en el gen PTPN11, alterando la proteína que codifica  SHP-2, y vías biológicas relacionadas con ella”, dijo el Dr. Gelb. “Estas proteínas prometen convertirse en un foco de futuros esfuerzos de diseño de drogas”.

Junto con el Dr. Gelb, los autores del estudio fueron Sonia Mulero-Navarro, Nelson Rodríguez, y Dhandapany Perundurai del Instituto de Salud y Desarrollo Infantil Mindich, junto con Ana Sevilla, Dung-Fang Lee, Sunita D’Souza, Jie Su, Christoph Schaniel, Kateri Moore y Ihor Lemischka de The Black Family Stem Cell Institute y el Departamento de Biología del Desarrollo y Regenerativa de la Facultad de Medicina de Icahn. También haciendo contribuciones importantes fueron autores Ninette Cohen, Alessia Baccarini, Brian Brown, Lisa Edelmann, y Sawsan Bahieg en el Departamento de Genética y Ciencias Genómicas, junto con Perundurai Ge Yongchao en el Departamento de Neurología. Algunos de los autores anteriores son también profesores en los departamentos de Farmacología y Terapéutica de Sistemas y Pediatría.

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