Un estudio en modelos de ratón de párkinson indica que la deficiencia de la proteína codificada por el gen NUS1 puede hacer que las células inmunitarias del cerebro liberen demasiado hierro, un exceso que daña o mata neuronas. Los resultados se han publicado en Nature Neuroscience.
La enfermedad de Parkinson se asocia con temblores progresivos, movimientos lentos, cambios al caminar y al hablar, rigidez muscular e inestabilidad postural. Muchos de estos síntomas se relacionan con la pérdida progresiva de neuronas productoras de dopamina en una región cerebral llamada sustancia negra pars compacta.
Los neurocientíficos intentan comprender mejor los procesos por los que la enfermedad daña estas neuronas, lo que podría ayudar a desarrollar tratamientos que no solo controlen la enfermedad, sino que también frenen su avance. Sobre otras líneas de investigación, lee Rejuvenecer el hígado reduce a la mitad una proteína ligada al alzhéimer
Investigadores de la Universidad de Soochow y otras instituciones estudiaron la posible implicación del gen NUS1, cuyas variantes se asocian con mayor riesgo de párkinson, en los procesos que pueden provocar daño neuronal. El gen contiene las instrucciones para fabricar una proteína llamada receptor B del inhibidor del crecimiento de neuritas (NgBR), que ayuda a las células a producir moléculas que procesan y modifican otras proteínas.
Para entender cómo contribuye el gen al daño neuronal, el equipo realizó experimentos con ratones modificados genéticamente que carecían de Nus1 en la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro. Estudiaron sus cerebros, vigilaron sus movimientos y la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra a medida que envejecían. También redujeron la expresión de NgBR en microglía de ratón y humana cultivada en laboratorio para observar los mecanismos celulares resultantes, centrándose en los cambios en la expresión génica, el estrés celular y la liberación de hierro.
El equipo examinó además la lipocalina-2 (LCN2), una proteína que se une a moléculas con hierro y ayuda a transportarlo entre células. Compararon los efectos de la LCN2 cargada de hierro con los de la LCN2 sin hierro sobre las neuronas, para saber si la carga de hierro era responsable del daño. También analizaron SLC22A17, la proteína que permite a la LCN2 entrar en las células cerebrales, y si bloquear esta vía de transferencia protegía a las neuronas y reducía las alteraciones motoras parecidas al párkinson en ratones.
Los autores resumen que el NgBR se expresa mucho en la microglía y que su deficiencia provoca déficits motores progresivos y neurodegeneración dopaminérgica a través del eje de transporte de hierro LCN2–SLC22A17. En microglía de ratón y humana, la falta de NgBR desencadena estrés del retículo endoplásmico y la señalización PERK–ATF4–NUPR1, que favorece la salida de hierro mediada por LCN2 frente a la liberación de citocinas. Después, la LCN2 cargada de hierro (Holo-LCN2), pero no la LCN2 sin hierro (Apo-LCN2), es captada por SLC22A17, un receptor muy presente en las neuronas dopaminérgicas, lo que provoca sobrecarga de hierro y ferroptosis.
Los investigadores identificaron un mecanismo por el que la pérdida de función de NUS1 podría contribuir al daño de las neuronas dopaminérgicas: la falta de NgBR en la microglía causa estrés celular y una liberación excesiva de hierro, que sobrecarga las neuronas y provoca ferroptosis, una forma de muerte celular impulsada por el daño oxidativo de los lípidos que depende del hierro.
Al bloquear esta vía o inhibir la ferroptosis en ratones sin NgBR microglial, se perdieron menos neuronas dopaminérgicas y se redujeron las alteraciones del movimiento similares al párkinson. El estudio no establece que bloquear la vía frene la progresión de la enfermedad en personas.
En el futuro, los hallazgos podrían impulsar nuevas investigaciones con muestras de tejido cerebral de pacientes. También habrá que determinar si la vía puede abordarse con seguridad en humanos sin alterar el equilibrio de hierro que necesita el cerebro. Los autores concluyen que la alteración de la homeostasis intercelular del hierro es un factor patológico del párkinson y que el eje LCN2–SLC22A17 es una posible diana terapéutica. Más sobre el tema en Hemoglobina alta o baja, vinculada a más riesgo de demencia
Referencia: Lele Liu et al., «Microglial NUS1 deficiency drives dopaminergic neurodegeneration through intercellular iron dysregulation in Parkinson’s disease models», Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02499-3
Leave a Comment