Una tratamiento contra la leucemia de un compuesto con poca toxicidad tuve éxito para la leucemia linfoblástica aguda (T-ALL) en el pez cebra, lo que sugiere su potencial para convertirse en una nueva terapia muy específica para los seres humanos – incluso aquellos que son resistentes a las terapias convencionales.

La leucemia linfoblástica aguda es un cáncer en los glóbulos blancos en los que las mutaciones genéticas causan inmadura normal de las células T a convertirse en células leucémicas, o «blastos». Estas explosiones son rapidas y se acumulan y desplazan a las células normales.

A pesar de importantes avances logrados en el tratamiento de la leucemia – particularmente en multi-agente de quimioterapia – en los últimos 50 años, la quimioterapia sigue siendo altamente tóxica, ya que ataca tanto las células cancerosas y las normales. Además, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda que recaen por lo general tienen un pronóstico muy pobre, lo que subraya la necesidad de terapias más específicas para combatir la alta toxicidad y la mortalidad asociada con leucemia linfoblástica aguda en tratamiento actuales.

«El pez cebra es como un excelente modelo para muchos tipos de cáncer, incluyendo la leucemia, debido a que el pez cebra y el genoma humano y el sistema inmunológico comparten muchas similitudes.

El equipo del Dr. Trede utilizó una línea de pez cebra que habían creado con anterioridad, en el que las células T inmaduras fueron marcadas con fluorescencia por lo que efectivamente «brillaba» cuando está presente, para ayudar a identificar si algún compuesto de ensayo elimina las células al tiempo que garantiza que no afectó a ninguno otros tipos de células o poner en peligro la salud general de los peces. Se proyectó 26.400 moléculas e identificó el nuevo compuesto Lenaldekar molecular (LDK), como eficaz en la eliminación del pez cebra inmaduros de las células T y la focalización de las T humanas en todas las líneas celulares sin causar toxicidad importante para otros tipos de células.

Después de confirmar la eficacia de la LDK in vitro, los investigadores luego probaron su eficacia en los modelos de pez cebra y el ratón. Después de un período de tratamiento de 14 días, los investigadores encontraron que más del 60 por ciento de todo el pez cebra tratados con LDK mantiene remisión a largo plazo (más de nueve meses), mientras que el 100 por ciento de pez cebra tratado con el control murió el día 40. Del mismo modo, en el modelo de ratón, el tratamiento con LDK, redujo significativamente la progresión de la enfermedad, sin toxicidad.

Posteriormente, el equipo examinó la eficacia de la LDK en el tratamiento de células tomadas directamente de los pacientes con otros tipos de leucemia, la leucemia mieloide saber crónica (LMC) y de células B (B-ALL), incluyendo aquellos que son resistentes a las terapias actuales. Después de probar una serie de muestras de los pacientes, los investigadores encontraron que la LDK fue activo contra la mayoría de las muestras de leucemia primaria, lo que demuestra su eficacia más allá de la LLA-T.

Además de demostrar la eficacia LDK, los investigadores también descubrieron que el compuesto funciona de forma diferente a los tratamientos de leucemia actuales, ya que inhibe tanto una vía de señalización importante que promueve la supervivencia de las células leucémicas y un camino que controla el proceso de división celular, lo que altera la proliferación de las células leucémicas y, en esencia, lo que lleva a su auto-inducida por la muerte. Debido a esta inusual combinación de efectos, este estudio LDK posiciones como más selectivos, menos tóxicos opción de que las terapias actuales.

«Este es el primer acercamiento con éxito utilizando larvas de pez cebra para identificar las moléculas con una potencia contra la leucemia a partir de una pequeña biblioteca molecular que contiene compuestos con actividad desconocida,» dijo el Dr. Trede. «Nos sentimos alentados por el camino de la LDK de partir de un virtual desconocido a una potencia potencial contra la leucemia, y estamos trabajando en el descubrimiento de la diana celular LDK, que en última instancia, puede ayudar a convertir el compuesto en un medicamento que puede ser utilizado en pacientes con leucemia.»

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