La comunidad científica ha dado pasos importantes en los últimos años en la identificación de importantes contribuyentes genéticos a malignidad y el desarrollo de agentes terapéuticos que se dirigen a los genes alterados y proteínas. Un enfoque reciente para el tratamiento de cáncer llamado letalidad sintética se aprovecha de las alteraciones genéticas en las células cancerosas que las hacen más susceptibles a ciertas drogas. Alan F. List, MD, presidente y CEO de Moffitt Cancer Center, co-autor de un artículo sobre la letalidad sintética aparecido en el New England Journal of Medicine.
«Las alteraciones genéticas en el cáncer en los seres humanos pueden involucrar la inactivación del gen, amplificación o inactivación,» dijo lista. Estos cambios no están presentes en las células no malignas. Agentes quimioterapéuticos comunes agresivamente matan a las células tumorales, independientemente de las alteraciones genéticas. Ellos también tienen un impacto negativo en las células normales y pueden causar efectos secundarios significativos. Letalidad sintética aprovecha las diferencias genéticas entre las células tumorales y las células normales para minimizar los efectos sobre las células normales, y maximizar los efectos de un fármaco sobre las células cancerosas.
Letalidad sintética puede dirigir una variedad de defectos celulares, incluyendo alteraciones en la reparación del ADN, control del ciclo celular y el metabolismo. Este enfoque también se puede utilizar para dirigir las interacciones entre las células tumorales y las células normales circundantes que promueven la supervivencia del tumor y oncogenes que impulsan la tumorigénesis que son difíciles de atacar directamente. Muchos de los medicamentos y los objetivos letales sintéticos han sido identificados en las pantallas de drogas a gran escala de todo el genoma humano.
Un ejemplo de letalidad sintética es el enfoque reciente siendo investigado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con mutaciones BRCA1 y BRCA2. BRCA1 tiene un papel importante es la reparación del ADN dañado. Las mujeres que tienen mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 tienen un riesgo mayor de desarrollar cáncer de mama y de ovario debido a que sus células no pueden reparar el ADN correctamente. Esto sugiere que BRCA mutado células de cáncer de mama pueden ser más susceptibles a los fármacos que se dirigen a ADN. Los estudios de laboratorio han confirmado esta hipótesis, mostrando que los agentes que se dirigen a otra proteína llamada reparación del ADN PARP matan significativamente células BRCA mutados. Varios inhibidores de PARP ahora se están investigando en ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama, y los primeros resultados son prometedores.
«El objetivo de los enfoques actuales contra el cáncer es ofrecer terapia individualizada y altamente selectivo. El modelo de tratamiento para muchos enfoques contra el cáncer se ha extendido, con el movimiento lejos de dosis intensivas, agentes citotóxicos a combinación quimioinmunoterapia, nuevas combinaciones terapéuticas y agentes dirigidos no específica «, dijo Lista. Enfoques letalidad sintética puede proporcionar una vía adicional para el tratamiento individualizado del paciente.
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