Es una característica de la enfermedad de Alzheimer: los fragmentos de proteínas tóxicas conocidas como amiloide-β se agrupan entre las neuronas en el cerebro de una persona. Las neuronas hacen amiloide-β, y por razones que no se entienden completamente, su acumulación contribuye en última instancia a la pérdida de memoria, cambios de personalidad, y otros síntomas que los pacientes con esta enfermedad degenerativa a menudo sufren.

Una nueva investigación de los científicos de la Universidad Rockefeller y sus colegas han identificado una serie de pasos moleculares de origen natural – conocidos como un camino – que pueden amortiguar la producción de amiloide-β. Estos resultados, publicados en la revista Nature Medicine el 17 de agosto, sugieren una nueva ruta en la búsqueda de terapias para el Alzheimer.

“Nuestro descubrimiento se centra en una proteína llamada WAVE1, que nos pareció ser importante en la producción de amiloide-β. La reducción de WAVE1 parece tener un efecto protector contra la enfermedad”, dice el autor del estudio Paul Greengard, Vincent Astor profesor y jefe del Laboratorio de Neurociencia Molecular y Celular. “Cuando los niveles de amiloide-β aumentan, hay un aumento acompañante en otra molécula, AICD, lo que reduce la expresión de WAVE1. Esto tiene el efecto de reducir la producción de amiloide-β.

Células que muestran características de la enfermedad de Alzheimer con altas concentraciones de WAVE1 y la proteína precursora de amiloide-β en el Golgi, un orgánulo en el que las proteínas se empaquetan para su envío.  Crédito: Laboratorio de Neurociencia Molecular y Celular en la Universidad Rockefeller / Nature Medicine
Células que muestran características de la enfermedad de Alzheimer con altas concentraciones de WAVE1 y la proteína precursora de amiloide-β en el Golgi, un orgánulo en el que las proteínas se empaquetan para su envío.
Crédito: Laboratorio de Neurociencia Molecular y Celular en la Universidad Rockefeller / Nature Medicine

“Al dirigirse a los pasos dentro de esta vía recién descubierta”, añade, “puede ser posible desarrollar medicamentos para reducir el amiloide-β que potencialmente podría utilizarse para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer”.

WAVE1 es conocido por ayudar a construir filamentos de una proteína llamada actina que sirven como componentes básicos de las estructuras celulares. En el estudio actual, el equipo, incluido el primer autor Ilaria Ceglia, que llevó a cabo este trabajo, mientras que un investigador asociado en el laboratorio, examinó los niveles de WAVE1 en modelos de ratón y celulares de la enfermedad de Alzheimer, encontraron que eran inusualmente bajos. La investigación realizada por un colaborador en la Universidad de Columbia encontró que esto también es cierto en los cerebros de pacientes humanos con la enfermedad.

Para echar un vistazo más de cerca la relación entre amiloide-β y WAVE1, los investigadores probaron los cerebros y los recuerdos de los ratones genéticamente alterados para producir altos niveles de amiloide-β y diversos niveles de WAVE1. Encontraron una respuesta dependiente de la dosis: los cerebros de los ratones con niveles bajos WAVE1 produjeron menos amiloide-β, y estos animales desempeñaron mejor las pruebas de memoria.

A continuación, los investigadores querían saber cómo WAVE1 afecta la producción de amiloide-β. El precursor de la proteína de Alzheimer esto no es perjudicial por sí mismo, y no produce normalmente productos que dañan el cerebro. Sin embargo, a veces, el precursor se procesa de tal manera que produce que se promueva la enfermedad amiloide-β.

El equipo encontró altos niveles de la proteína precursora amiloide y WAVE1 en un compartimento dentro de la célula conocido como el aparato de Golgi, que actúa como una especie de departamento de envíos. Aquí proteínas se empaquetan antes de ser enviadas a varios destinos dentro de la célula. En el caso de la proteína precursora de amiloide, el primer destino es la membrana externa de la célula. A partir de ahí, se desplaza en los compartimentos dentro de la célula, donde se procesa para producir β-amiloide.

Debido a que la formación de filamentos estructurales es esencial para el proceso por el cual los brotes de carga salen del aparato de Golgi, los investigadores sospecharon el papel de WAVE1. Sus experimentos mostraron una interacción entre WAVE1 y la proteína precursora de amiloide, y confirmaron que WAVE1 media la formación de vesículas de carga de la proteína precursora amiloide.

“El resultado es un bucle de retroalimentación negativa”, dice el autor correspondiente Yong Kim, profesor asistente de investigación en el laboratorio. “Más amiloide-β significa más AICD. Nuestros experimentos revelan que AICD viaja en el núcleo donde se reduce la expresión WAVE1. Menos WAVE1 significa menos proteína precursora en la carga de viajar a la membrana para la conversión en amiloide-β. En la enfermedad de Alzheimer, esta retroalimentación negativa parece perder su efecto protector, y el siguiente paso para nosotros es encontrar la manera”.

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