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Dirigir una enzima que hace que las células de cáncer de páncreas sean más agresivas al silenciar algunos de sus genes podría hacer que la enfermedad mortal sea más resistente al tratamiento.

El estudio se centra en un aspecto de la biología celular que es de interés clave en la investigación del cáncer: la “transición epitelial a mesenquimal”, un tipo de cambio de identidad que sufren las células cancerosas a medida que la enfermedad progresa.

La mayoría de los cánceres comienzan en las células del epitelio, que es un tipo de tejido que consiste en láminas densamente empaquetadas en las que las células son inmóviles y están firmemente ancladas entre sí.

Sin embargo, a medida que el cáncer progresa, las células tumorales epiteliales se parecen más a las células mesenquimales, que no están unidas entre sí y pueden migrar, así como también invaden otros tejidos y forman allí tumores secundarios.

Espectro epitelial-mesenquimal

Otra característica importante de las células tumorales mesenquimales es que, a diferencia de sus equivalentes epiteliales, son mucho más resistentes a los medicamentos contra el cáncer. Además, tienen propiedades de células madre que les permiten auto-renovarse, diferenciarse e impulsar el crecimiento tumoral.

Los investigadores a veces se refieren a este proceso como un movimiento a lo largo de un espectro epitelial-mesenquimal: a medida que el cáncer progresa, las células cancerosas se alejan del extremo epitelial y hacia el extremo mesenquimal.

Utilizando células cultivadas en el laboratorio, Ira Mellman – vicepresidente de inmunología del cáncer de Genentech – y otros de la subsidiaria Roche encontraron una manera de impulsar las células de cáncer pancreático mesenquimal hacia el extremo epitelial del espectro “a nivel molecular y funcional”.

“La adquisición de estas características epiteliales”, explica el primer autor Manuel Viotti, “fue suficiente para reducir la invasión celular y la motilidad y aumentar la sensibilidad a gemcitabina y 5-fluorouracilo, dos de las quimioterapias más comúnmente utilizadas en el adenocarcinoma ductal pancreático humano”.

El cáncer de páncreas adquiere resistencia a los medicamentos

El cáncer de páncreas comienza en las células del páncreas, un órgano que se encuentra detrás del estómago y es importante para la digestión y el control del azúcar en la sangre. Es uno de los 10 cánceres más comunes en hombres y mujeres.

Aunque solo representa el 3 por ciento de todos los cánceres en los Estados Unidos, alrededor del 7 por ciento de las muertes por cáncer se deben a cáncer de páncreas.

Las estimaciones para los EE. UU. Sugieren que alrededor de 53,670 personas serán diagnosticadas con cáncer de páncreas en 2017, y aproximadamente 43,090 personas morirán por esta causa.

Debido a que las primeras etapas a menudo pasan desapercibidas, la mayoría de los casos de cáncer de páncreas no se detectan hasta que la enfermedad se ha diseminado. Esto hace que sea más difícil de tratar y deja a las personas con muchas menos posibilidades de supervivencia en comparación con muchos otros tipos de cáncer.

Los investigadores señalan que los tratamientos existentes para el cáncer de páncreas son en gran medida ineficaces una vez que están avanzados, debido a la “resistencia adquirida a los medicamentos, así como a su escasa respuesta a la inmunoterapia”.

Reguladores epigenéticos

La idea de “cebar” el cáncer de páncreas con un agente que induce a las células cancerosas a moverse más lejos del extremo mesenquimal del espectro epitelial-mesenquimal y más hacia el extremo epitelial no es nuevo.

Ya se han identificado muchas proteínas individuales que ayudan a controlar el movimiento a lo largo del espectro. Pero los intentos de dirigirse a ellos en pacientes con cáncer para hacer que sus células tumorales mesenquimales se muevan hacia el extremo epitelial del espectro han tenido poco éxito.

Los investigadores están comenzando a darse cuenta de que empujar las células tumorales mesenquimales a lo largo del espectro hacia el extremo epitelial es una tarea masiva que requiere la organización de muchos cambios de expresión génica a gran escala, como una orquesta tocando muchas notas al mismo tiempo.

Los reguladores epigenéticos son proteínas que pueden orquestar este complejo proceso. Regulan a cuál de la gran cantidad de información genética contenida en el ADN de una célula se puede acceder mediante la maquinaria de la célula.

Para encajar en el pequeño espacio del núcleo de la célula, el ADN está lleno de proteínas llamadas histonas en una estructura llamada cromatina. Los reguladores epigenéticos controlan el acceso al ADN al alterar químicamente el ADN o las histonas de la estructura de la cromatina.

SUV420H2 muestra promesa

Para su estudio, el equipo de Genentech examinó 300 reguladores epigenéticos conocidos para ver cuál de ellos podría regular el movimiento a lo largo del espectro epitelial-mesenquimal.

El que resultó ser más efectivo fue una “proteína modificadora de histonas llamada SUV420H2”. Causó que las células pancreáticas mesenquimatosas cultivadas en laboratorio recuperaran muchas de las propiedades de las células epiteliales.

En otros experimentos, mostraron que las células de cáncer de páncreas con bajos niveles de SUV420H2 tenían niveles mucho más altos de expresión de genes específicos de epitelio que los genes específicos de mesenquimales.

Por el contrario, cuando aumentaron los niveles de SUV420H2 en las células epiteliales, el equipo descubrió que se volvían más similares a los mesenquimales.

Finalmente, utilizando muestras de tejido de individuos con adenocarcinoma pancreático, encontraron que SUV420H2 era bajo en tejido pancreático sano, ligeramente más alto en tejido en las primeras etapas de cáncer y mucho más alto en tejido tumoral donde el cáncer había alcanzado una etapa invasiva avanzada y donde las células habían perdido muchas de sus propiedades epiteliales.

Los investigadores señalan que SUV420H2 y otras enzimas que alteran las histonas no son difíciles de inhibir con medicamentos, pero señalan que se necesita más trabajo antes de poder decir si hacer que las células tumorales mesenquimales se asemejen más a las células epiteliales realmente beneficiará a los pacientes con cáncer.

Si ese fuera el caso, el uso de medicamentos que se dirigen a SUV420H2 para estimular el estado epitelial podría ayudar a disminuir la resistencia y hacer que las quimioterapias convencionales sean más efectivas en la lucha contra el cáncer de páncreas.

“Cebar el cáncer de páncreas con un agente inductor del epitelio podría no solo disminuir la invasión, metástasis y limitar el comportamiento de células madre, sino que también podría aumentar las respuestas a los medicamentos contra el cáncer existentes”.
Ira Mellman

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