Ellos son los Robinson Crusoe del mundo intracelular – cromosomas único, completo y robusto, varados fuera del núcleo, donde residen sus cromosomas compañeros. Náufragos, cada una limitada a su propio «micronúcleos», a menudo se encuentran en las células cancerosas, pero los científicos no han conocido el papel que, en su caso, que juegan en el proceso del cáncer.
En un artículo publicado en línea el 18 de enero por la revista Nature, Dana-Farber Cancer investigadores del Instituto han trazado un mecanismo por el cual micronúcleos ruido que pueda perturbar los cromosomas dentro de ellos y producir mutaciones que causan cáncer de genes. Los resultados pueden indicar una vulnerabilidad en las células cancerosas que podrían ser atacados por los nuevos tratamientos.
«El cambio genético más común en el cáncer es la presencia de un número incorrecto de cromosomas intactos dentro de las células cancerígenas – una condición conocida como aneuploidía,» dice David Dana-Farber de Pellman, MD, autor principal del estudio. «La importancia de aneuploidía ha sido difícil de precisar, sin embargo, porque se sabe poco sobre la forma en que podrían dar lugar a los tumores el contrario, el mecanismo por el cual el daño del ADN y el cáncer rotos causan cromosomas está bien establecido -. Por alteración de los genes del cáncer en un manera que estimula la división celular descontrolada.
«El nuevo estudio demuestra una posible cadena de eventos que la aneuploidía y específicamente los cromosomas ‘exiliados’ podría dar lugar a mutaciones que causan cáncer, con posibles consecuencias para la prevención y tratamiento del cáncer», dijo Pellman, que es un Howard Hughes Medical Institute y la Margaret M. Dyson Profesor de Oncología Pediátrica en el Dana-Farber, del Hospital Infantil de Boston y la Harvard Medical School.
Cromosomas enteros pueden terminar fuera del núcleo, como resultado de una falla en la división celular. En la división normal, una célula duplica sus cromosomas y las envía a las células hijas recién formadas: el conjunto original de una hija, el conjunto de un gemelo al otro. Para una variedad de razones, los cromosomas a veces no se asignan de manera uniforme – una hija recibe un extra, el otro es un corta. A diferencia del resto de los cromosomas, estos rezagados a veces no llegan al núcleo. En cambio, están aislados en otros lugares dentro de la célula y se le enredan en su propia membrana, formando un micronúcleo.
«En algunos aspectos, micronúcleos son similares a los núcleos principales,» Pellman comenta, «pero mucho sobre su función y la composición se desconoce. Estudios previos difieren en cuanto a los micronúcleos replicar o reparar sus cromosomas como núcleos normales. El destino final de estos cromosomas está claro, así: ¿Se transmite a las células hijas durante la división celular o que de alguna manera elimina a medida que avanza la división «?
Una pista que impar-hombre-de cromosomas se pueden estar sujetos a daños – y por lo tanto estar involucrado en el cáncer – surgido de la investigación anterior en Pellman de aneuploidía. «Encontramos que las células cancerosas generan a partir de células con micronúcleos también tienen una gran cantidad de roturas cromosómicas», explica Pellman. Pero los investigadores no sabían si se trataba de una señal de conexión o de coincidencia.
Otra pista provino de un fenómeno recientemente descubierto llamado «chromothripsis», en el que uno de los cromosomas de una célula de cáncer muestra grandes cantidades de rotura y el reordenamiento, mientras que el resto del genoma está en gran parte intacto. «El hallazgo saltó fuera de la página de estos estudios – que tales daños podrían limitarse a un solo cromosoma o de un solo brazo de un cromosoma», dice Pellman. «Nos preguntamos si el aislamiento físico de los cromosomas en micronúcleos podría explicar este tipo de daño en los cromosomas muy localizadas».
Para averiguarlo, Karen Crasta, PhD, del laboratorio de Pellman y autor principal del estudio, utilizaron un microscopio confocal para observar las células en división con micronúcleos. Ella encontró que mientras que los micronúcleos hacer copias de formulario duplicado de sus cromosomas, el proceso se echó a perder en dos aspectos. En primer lugar, es ineficiente: parte del cromosoma se replica y se parte no es, lo que lleva a daño en los cromosomas. En segundo lugar, está fuera de sincronía: el micronúcleo sigue tratando de replicar sus cromosomas mucho tiempo después de la replicación de los cromosomas otros se completó. Para la división celular para tener éxito, en cada paso del proceso debe realizarse en el orden correcto, en el momento adecuado. De hecho, cuando el coautor del estudio Regina Dagher analizar directamente la estructura de los cromosomas a finales de reproducirse, se encontró que se rompió en pedazos – exactamente lo que se preveía como un primer paso en chromothripsis.
La última pieza del rompecabezas se produjo cuando su colega Neil Pellman Ganem, PhD, examinó lo que sucede con estos fragmentos pulverizados, usando un truco de imagen que marcó el cromosoma en el micronúcleo con su propio color.
«Se ha teorizado que los micronúcleos son los trituradores de basura de los cromosomas que la célula no necesita más», comentó Pellman. «Si eso fuera cierto, las piezas se estrelló serían desechados o digerido, pero nos dimos cuenta de que, una tercera parte del tiempo, son donados a una de las células hijas y por lo tanto frío se incorpora en el genoma de la célula.
Pellman dijo que los hallazgos sugieren que, inesperadamente, la aneuploidía cromosoma entero podría promover el cáncer de una manera muy similar a otros tipos de alteraciones genómicas. El acontecimiento más importante puede ser mutaciones en oncogenes y supresores de tumores. Este mecanismo también puede explicar cómo las células cancerígenas adquieren más de una mutación por ejemplo a la vez.
«A pesar de chromothripsis ocurre en sólo un pequeño porcentaje de los cánceres humanos, nuestros hallazgos sugieren que podría ser un ejemplo extremo de un tipo de daño en los cromosomas que pueden ser mucho más comunes», dice Pellman, quien añade que la aceleración de este proceso en las células cancerosas, generando tantas mutaciones que la células mueren, pueden representar una posible estrategia para nuevas terapias contra ciertos tumores.
chromothripsis es conocido como, cromosomas pulverizados
