Un sistema de alerta temprana recién descubierto desencadena el suicidio celular cuando un sistema de edición de ARN crítico rompe.
La transcripción de ARN inicial generada a partir de un determinado gen es sólo un primer proyecto que debe ser fuertemente editado antes de ser traducido. Este proceso implica el empalme juntos segmentos de la ARN – conocido como ‘exons’ – que en realidad codifican un producto de proteína, mientras eliminan las secuencias no codificantes ‘intrón’ que se encuentran entre los exones.
Ahora, la investigación del equipo de Ernesto Guccione en el Instituto A STAR * de Biología Molecular y Celular en Singapur ha descubierto un «sistema de control de calidad» de empalme que también podrían ofrecer un mecanismo para combatir el cáncer.
Guccione y compañeros de trabajo comenzaron mediante el estudio de la función de la proteína arginina metiltransferasa 5 ( PRMT5 ), una enzima que introduce modificaciones químicas en otras proteínas. Debido a PRMT5 es conocido por actuar en el cerebro, los investigadores generaron ratones transgénicos que no producian esta proteína en su sistema nervioso central. Estos animales murieron a las pocas semanas de nacer, con profundos defectos neurológicos y aparente interrupción del desarrollo del cerebro.
Un examen cuidadoso de las células precursoras neuronales cultivadas mostraran que la ausencia de PRMT5 desencadena un mecanismo celular de ‘autodestrucción’ conocido como apoptosis. Este proceso fue mediado en parte por la p53, una proteína que actúa como salvaguarda contra el cáncer mediante la activación de la apoptosis en las células en el borde de la formación de tumores.
Varios componentes de la maquinaria celular de empalme se encuentran entre los objetivos de PRMT5. Guccione y colaboradores determinaron que el aumento de la apoptosis observada en ausencia de PRMT5 fue un resultado directo de los defectos de empalme. Sin las modificaciones químicas introducidas por PRMT5, las proteínas de empalme no lograron ensamblar correctamente. Los investigadores identificaron cientos de genes de células – PRMT5 deficientes en el que habían sido retenidos intrones o exones que habían sido eliminados de manera inapropiada.
Entre las proteínas afectadas era MDM4, una proteína que inhibe p53, evitando así la apoptosis y facilitar la formación de tumores. En la ausencia de PRMT5, la MDM4 ARN que codifica la perdida de un exón, dando un producto de proteína truncada e inestable que ya no es capaz de bloquear la apoptosis mediada por p53 .
Esta vulnerabilidad a errores de empalme resulta MDM4 en un sistema de control de calidad importante. «Hemos identificado un «mecanismo de detección» que vincula directamente los defectos en la maquinaria de empalme a la activación de la vía de p53″, dice Guccione. Este mecanismo también está presente en las células humanas. Su grupo ve un gran potencial en el sistema de disparo deliberadamente sensor de MDM4 como un medio para matar selectivamente células cancerosas. «Ya hemos obtenido resultados iniciales muy prometedores, tanto en líneas celulares y en modelos de ratones» dice.
