Hace unos 20 años, los científicos descubrieron el gen que causa la enfermedad de Huntington, un trastorno fatal neurodegenerativo que afecta a cerca de 30.000 estadounidenses. La forma mutante del gen tiene muchas repeticiones de ADN adicionales en el medio del gen, pero los científicos todavía tienen que determinar la forma en que la longitud extra produce síntomas de Huntington.
>En un nuevo paso hacia la respuesta a esta pregunta, los ingenieros biológicos del MIT han encontrado que la proteína codificada por este gen mutante altera los patrones de modificaciones químicas del ADN. Este tipo de modificación, conocido como metilación, controla si los genes son activados o desactivados en cualquier momento dado. La forma mutante de la proteína, conocida como «huntingtina,» parece apuntar específicamente a los genes implicados en la función de las células cerebrales. Las interrupciones en la expresión de estos genes podría ser responsable de los síntomas neurodegenerativos observan en la enfermedad de Huntington, incluidos los primeros cambios en la cognición, dice Ernest Fraenkel, profesor asociado de ingeniería biológica del MIT.
Fraenkel laboratorio está ahora investigando los detalles de cómo la metilación podría conducir esos síntomas, con la mirada puesta en el desarrollo de nuevos tratamientos potenciales. «Uno podría imaginar que si podemos averiguar con más detalle mecanicista, lo que está causando estos cambios en la metilación, podríamos ser capaces de bloquear este proceso y restaurar los niveles normales de la transcripción desde el principio en los pacientes», dice Fraenkel, autor principal del un artículo que describe los hallazgos en la edición de esta semana de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Metilación del ADN tiene un impacto importante en la expresión genética: los genes que están metilados en sitios particulares son generalmente inactivo, debido a que los grupos metilo denegar el acceso a las proteínas necesarias para copiar instrucciones de ADN y las llevan al resto de la célula. Durante mucho tiempo, los científicos creen que los patrones de metilación del ADN cambiado durante el desarrollo embrionario y luego se mantuvo constante en la edad adulta. Sin embargo, la metilación del ADN está surgiendo como importante para una amplia gama de actividad normal de la célula.
En el nuevo estudio, el equipo del MIT midieron los cambios en los patrones de metilación en las etapas iniciales de la enfermedad de Huntington en células derivadas de una región del cerebro llamada el cuerpo estriado en embriones de ratón. Esta región, donde la planificación de movimiento se presenta, se ve gravemente afectado por la enfermedad de Huntington. «Estamos muy interesados en las primeras fases, porque es cuando hay más esperanza que usted podría ralentizar o detener la progresión de la enfermedad y permiten a las personas llevar una vida sana mucho más tiempo», dice Fraenkel. «En el momento no hay neurodegeneración mucho más grave, es poco probable que usted va a ser capaz de revertir el daño.»
Fraenkel y Ng se sorprendieron al encontrar una dramática diferencia en los patrones de metilación entre las células con formas normales y mutantes de la proteína huntingtina. Algunos sitios de metilación genómica ganado, mientras que otros lo pierden. Muchos de los sitios afectados estaban en regiones que regulan la expresión de genes cercanos necesarios para el crecimiento y la supervivencia de las neuronas.
Después de observar los cambios en los patrones de metilación, el equipo del MIT identificado muchas proteínas que tienden a unirse a los sitios de ADN donde dichos cambios tienen lugar. Estas proteínas incluyen Sox2 y otros conocidos por regular los genes implicados en la actividad neuronal, incluyendo el crecimiento de las neuronas. Los nuevos hallazgos recorrer un largo camino hacia la explicación de cómo las repeticiones de ADN adicionales en la forma mutante del gen de la huntingtina pueden ser pasibles de las enfermedades, dice Mark Mehler, profesor de neurología en el Colegio de Medicina Albert Einstein.
«La gente no ha tenido un buen sentido, hasta el presente trabajo, de lo que estas repeticiones puede hacer», dice Mehler, que no formó parte del equipo de investigación. «Lo que este estudio ha hecho se demuestra un mecanismo por el cual repeticiones expandidas pueden alterar la expresión génica». Los investigadores están estudiando si la huntingtina afecta a otras modificaciones del ADN y las histonas, las proteínas alrededor del cual se enrolla el ADN. Juntos, estos podrían provocar que los genes que se enciende o se apaga inapropiadamente, Fraenkel dice.
Los investigadores también están trabajando con modelos de ratones en diferentes etapas de la enfermedad de Huntington para realizar un seguimiento de los patrones de metilación cambian a medida que la enfermedad progresa. «Eso también nos da la oportunidad de hacer intervenciones y pruebas que afecte a determinadas proteínas influye en la progresión de la enfermedad», dice Fraenkel
