Myc es un gen que causa cáncer y responsable de alterar el ritmo interno normal de 24 horas y las vías metabólicas en las células cancerosas. Es la conclusión a que llegó el equipo liderado por investigadores de la Escuela de Medicina de Perelman en la Universidad de Pennsylvania, becario postdoctoral Brian Altman, PhD, y el estudiante de doctorado Annie Hsieh, MD, desde el laboratorio del autor principal Chi Van Dang, MD, PhD, director del Centro de Cáncer Abramson, que estudia las proteínas del reloj biológico asociados a las células cancerosas.
Los investigadores encontraron que MYC puede afectar el ritmo circadiano y el metabolismo por unión al promotor de genes clave para el mantenimiento de estos ciclos diarios. Co-autores Altman y Hsieh, Dang y sus colegas informan sobre sus resultados próximamente en «Cell Metabolism» antes de la edición impresa.
«Nuestros datos sugieren que los cánceres MYC impulsados han alterado oscilación circadiana debido a la regulación positiva de otra proteína reloj llamado REV-ERBα, y que estos cánceres Myc pueden ser buenos candidatos para cronoterapia,» dijo Altman. «En este trabajo se une el estudio del metabolismo celular y cronoterapia cáncer – Si las células no tienen que ‘descansar’, ellos pueden replicar todo el tiempo, sin interrupciones en absoluto.» Cronoterapia cáncer se basa en el concepto de que el momento adecuado del tratamiento durante el día podría disminuir los efectos secundarios para las células normales, mientras aniquilan las células cancerosas.
La comprensión de estos mecanismos básicos debería conducir a mejores estrategias de tratamiento del cáncer que reducen los efectos secundarios y aumentan la eficacia «, dijo Hsieh.
El equipo encontró que MYC es una proteína de una doble función. Además de su papel en las vías metabólicas, MYC también trabaja directamente sobre la amortiguación BMAL1 en su función de supresor de tumores a través de estimular el aumento de la actividad REV-ERBα. Esencialmente MYC suprime un supresor – BMAL1.
En el documento actual, sabiendo que MYC, un factor de transcripción que se une el genoma a través de sitios que son idénticos a los sitios de unión de BMAL1, el equipo de la hipótesis de que la expresión de MYC aberrante perturba el reloj por la desregulación de componentes de la red circadiano en las células cancerosas.
Ellos encontraron que la expresión desregulada de MYC altera el reloj molecular de líneas celulares induciendo directamente REV-ERBα para amortiguar la expresión y la oscilación de BMAL1. Lo que es más, las oscilaciones circadianos alteradas en las células cancerosas que expresan MYC podrían ser parcialmente rescatadas por la inhibición de la expresión de REV-ERBα.
Además, el aumento de la expresión de REV-ERBα o menor expresión BMAL1 tanto predecir los pobres resultados clínicos para los pacientes de neuroblastoma humano, según lo determinado por los datos de supervivencia de pacientes a disposición del público desde el Hospital de Niños de Filadelfia y la Universidad de Colonia, Alemania. Ellos compararon la expresión genética de los tumores de 740 pacientes (combinados a partir de dos estudios) para la supervivencia global del paciente para llegar a estas correlaciones. Además, re-expresión de BMAL1 en líneas celulares de neuroblastoma suprime su capacidad para replicarse. MYC también altera profundamente las oscilaciones del metabolismo de la glucosa y perturba el consumo de glutamina, ambas moléculas metabólicas esenciales para las células.
«Pensamos que los metabolitos de algunas células cancerosas oscilan y otros no, pero no habíamos probado,» Altman recordó. Para abordar estas cuestiones, Dang, Altman y Hsieh colaboraron con su colega Penn, Aalim Weljie, PhD, profesor asistente de investigación de Farmacología, utilizando una línea celular de cáncer de osteosarcoma para estudiar la interacción de MYC y el metabolismo en las células cancerosas. La vía de la glucosa en esta línea celular oscila normalmente. Sin embargo, cuando aumentaron MYC, las oscilaciones se desvanecieron y la glucosa se recogió en un gran ritmo.
«Esto nos llevó a comprender mejor cómo y por qué las células cancerosas secuestran eficiente maquinaria energética de la célula para ser capaz de mantener la replicación rápida», dijo Hsieh. Sabiendo que las células cancerosas tienen un perfil metabólico diferente, el equipo de conjetura puede informar cuando tratar el cáncer – cuando las células normales son tranquilas – para disminuir la toxicidad, al tiempo que aumenta la eficacia contra la célula cancerosa siempre despierta.
«Nuestros resultados demuestran una relación insospechada entre las habilidades que causan cáncer de algunas células y los ritmos circadianos y metabólicos anormales, que suponemos que es ventajoso para el cáncer», dijo Dang.
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