La estructura molecular de una proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer – y el sorprendente descubrimiento de que el colesterol se une – podría conducir a nuevas terapias para la enfermedad, dicen los investigadores de la Universidad de Vanderbilt en el informe el 1 de junio la ciencia del diario.
Charles Sanders, Ph.D., profesor de Bioquímica, y sus colegas en el Centro de Biología Estructural determinado la estructura de una parte de la proteína precursora del amiloide (APP) – la fuente de beta-amiloide, que se cree para desencadenar la enfermedad de Alzheimer. Beta-amiloide se agrupa en oligómeros que matan a las neuronas, causando la demencia y la pérdida de la memoria. Los oligómeros beta-amiloide finalmente forman placas en el cerebro, una de las señas de identidad de la enfermedad.
«Cualquier cosa que disminuya la producción de beta-amiloide debería ayudar a prevenir o tratar, posiblemente, la enfermedad de Alzheimer», dijo Sanders.
La producción de amiloide-beta requiere de dos «cortes» de la proteína APP. El primer corte, por la enzima beta-secretasa, genera la proteína C99, que después se corta por la gamma-secretasa para liberar beta-amiloide. Los investigadores de Vanderbilt utilizado resonancia magnética nuclear y espectroscopía de resonancia de electrones paragmagnetic para determinar la estructura de C99, que tiene una región que abarca la membrana.
Ellos se sorprendieron al descubrir lo que parecía ser una «unión» de dominio en la proteína. Basado en la evidencia ya se ha informado que el colesterol promueve la enfermedad de Alzheimer, se sospecha que el colesterol podría ser la pareja de unión. Los investigadores utilizaron un sistema de membranas modelo llamado «bicelles» (que Sanders se desarrolló como un becario postdoctoral) para demostrar que C99 se une el colesterol.
«Desde hace tiempo se pensaba que el colesterol alguna manera promueve la enfermedad de Alzheimer, pero los mecanismos no han sido claros», dijo Sanders. «El colesterol vinculante para APP y su fragmento de C99 es probablemente una de las formas en que hacen la enfermedad más probable.»
Sanders y su equipo proponen que el colesterol se mueve APP vinculante para las regiones especiales de la membrana de la célula llamada «balsas lipídicas», que contienen «camarillas de las moléculas que les gusta pasar el rato juntos», dijo.
El beta-y gamma-secretasa son parte de la camarilla de balsa de lípidos.
«Creemos que cuando APP no tiene colesterol por todo, no importa qué parte de la membrana que se encuentra,» dijo Sanders. «Pero cuando se une el colesterol, que conduce a las balsas lipídicas, donde estos ‘malos’ secretasas están esperando para cortar y producir beta-amiloide.»
Los resultados sugieren una nueva estrategia terapéutica para reducir la producción de beta-amiloide, dijo.
«Si se pudiera desarrollar un fármaco que bloquea el colesterol de la unión a APP y luego que lo haría con la proteína de ir a las balsas de lípidos En su lugar, se escinde por la alfa-secretasa -. Un ‘buen’ secretasa que no está en balsas y doesn ‘t generan beta-amiloide. »
Los fármacos que inhiben la beta-o gamma-secretasa – limitar directamente la producción de beta-amiloide – se han desarrollado y probado, pero tienen efectos secundarios tóxicos. Un medicamento que bloquea la unión del colesterol a la APP puede ser más específica y eficaz en la reducción de los niveles de beta-amiloide y en la prevención o el tratamiento, la enfermedad de Alzheimer.
La estructura de C99 tenía otros detalles de interés, dijo Sanders.
El dominio de la membrana de C99 es curva, lo cual fue inesperado, pero encaja perfectamente en el sitio previsto activa de la gamma-secretasa. También, una cierta secuencia de aminoácidos (GXXXG) que generalmente promueve la dimerización de proteínas de membrana (dos de las mismas proteínas que interactúan entre sí) resultó ser fundamental para el dominio de unión a colesterol. Esta es una función completamente nueva para motivos GXXXG, dijo Sanders.
«Esta nueva información reveladora sobre la estructura de la proteína precursora del amiloide y su interacción con el colesterol es un ejemplo perfecto del poder de la ciencia equipo», dijo Janna Wehrle, Ph.D., que supervisa las subvenciones se centraron en las propiedades biofísicas de las proteínas en el el. Institutos Nacionales de la Salud del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (NIGMS), que financió parcialmente el trabajo «Los investigadores de Vanderbilt reunió visión biológica y médica, las técnicas más avanzadas y potentes instrumentos físicos, cada uno proporcionando una valiosa herramienta para unir las piezas del rompecabezas».
Sanders está orgulloso de que los estudios reflejan el valor de la investigación en ciencias básicas y la gama completa de servicios básicos a la ciencia clínica.
«Cuando estábamos desarrollando bicelles hace 20 años, nadie le decía,» algún día estas cosas se van a dar lugar a descubrimientos en la enfermedad de Alzheimer, «dijo. «Fue interesante investigación de ciencia básica que ahora está dando sus frutos.»
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