Los científicos dirigidos por los Dres. Mona Gauthier y Tak Mak en el Instituto Familiar Campbell para la Investigación del Cáncer de mama en el Centro de Cáncer de la princesa Margarita han resuelto una pieza clave en el rompecabezas de cómo las mutaciones genéticas BRCA1 predisponen específicamente a las mujeres con cáncer de mama y de ovario.
La respuesta, dice el Dr. Mak en una investigación publicada hoy en la revista Journal of Experimental Medicine, se encuentra en la forma de estrógeno se apresura a células de «rescate», cuyo funcionamiento saludable ha sido alterado por el estrés oxidativo, un factor de riesgo bien establecido para el desarrollo del cáncer. Sin estrógeno, estas células dañadas moriría de muerte natural y no poner en peligro el anfitrión en el largo plazo, pero con el estrógeno, estas células no sólo sobrevivir, sino prosperar y desarrollar cánceres de mama y de ovario. En Canadá, alrededor de 1.000 mujeres mueren de cáncer BRCA1 relacionados cada año.
La investigación publicada hoy ilumina la interacción entre el tumor supresor genes BRCA1 y un regulador maestro – Nrf2 – que regula la respuesta antioxidante en las células. En las células sanas de todos los tejidos, BRCA1 normalmente repara el ADN dañado en colaboración con Nrf2, por lo que las células se protegen contra el estrés oxidativo. Sin embargo, cuando se muta el gen BRCA1, pierde su capacidad de reparar el ADN y ya no puede asociarse con Nrf2, apagando su función antioxidante. En la mayoría de los tejidos, el estrés oxidativo resultante mata las células que han perdido la función BRCA1. Sin embargo, en mama y ovario, los estrógenos presentes en estos tejidos pueden lanzarse en picado para rescatar a las células deficientes en BRCA1 mediante la activación de un encendido parcial de Nrf2. Estas células no saludables ganan lo suficiente resistencia al estrés oxidativo para que tengan vida y en crecimiento. Con el tiempo, estas células sobreviven deficientes en BRCA1 se acumulan más y más mutaciones debido a su falta de capacidad para reparar el daño del ADN, lo que condujo al desarrollo de cáncer en estos tejidos.
Dr. Mak compara las acciones de Nrf2 a un rociador de techo que pone llamas visibles (estrés oxidativo), pero no llega a la ardiente fuego – el daño celular – por debajo.
Él dice: «Nuestra investigación confirma que los anti-estrógenos pueden retrasar la aparición de cánceres de mama y de ovario en portadores de mutaciones BRCA1 Por lo tanto, el reto es encontrar una manera de bloquear la actividad antioxidante de los estrógenos sin afectar sus otras actividades que son necesarias para. salud de la mujer. La modificación de este uno de los aspectos de la función de los estrógenos interrumpir este proceso de cáncer-iniciación significativa, mientras que el mantenimiento de los efectos positivos de esta hormona «.
El Dr. Gauthier y el Dr. Mak descubrieron esta interacción crítica entre BRCA1, Nrf2 y los estrógenos en la iniciación de cánceres de las mujeres, haciendo uso de ratones modificados genéticamente. Mediante el examen de los vínculos entre BRCA1 y el estrés oxidativo en estos animales mutantes, así como en las células normales de la mama y los tumores de mama, que fueron capaces de generar resultados que finalmente explican por qué la pérdida de un gen supresor de tumores normalmente activa en todos los tejidos conduce sólo a la mama y cánceres de ovario. La pieza faltante del rompecabezas era el estrógeno y sus efectos inesperados en la regulación antioxidante mediada por Nrf2.
Dr. Mak, director del Instituto de la Familia Campbell para la Investigación del Cáncer de mama, es un inmunólogo de renombre internacional reconocido por su 1984 la clonación de los genes que codifican el receptor de células T humanas. También es profesor de la Universidad de Toronto, en los Departamentos de Biofísica Médica e Inmunología.
