Investigadores de Johns Hopkins han identificado una mutación del gen raro en una sola familia con una alta tasa de esquizofrenia, añadiendo a la evidencia de que los genes anormales desempeñan un papel en el desarrollo de la enfermedad.
Los investigadores, en un informe publicado en la revista Molecular Psychiatry, dicen que los miembros de la familia con la mutación en el gen de la proteína neuronal dominio PAS 3 (NPAS3) aparecen en alto riesgo de desarrollar esquizofrenia u otra enfermedad mental debilitante. Normalmente el funcionamiento de NPAS3 regula el desarrollo de las neuronas sanas, especialmente en una región del cerebro conocida como el hipocampo, que parece ser afectada en la esquizofrenia. Los investigadores de la Johns Hopkins dicen que tienen pruebas de que la mutación encontrada en la familia puede llevar a una actividad anormal de NPAS3, que tiene implicaciones para el desarrollo y funcionamiento del cerebro.
«La comprensión de las vías moleculares y biológicas de la esquizofrenia es una poderosa manera de avanzar en el desarrollo de tratamientos que tienen menos efectos secundarios y funcionar mejor que los tratamientos actualmente disponibles», dice el líder del estudio, Frederick C. Nucifora Jr., Ph.D., DO , MHS, profesor asistente de psiquiatría y ciencias conductuales de la Universidad Johns Hopkins School of Medicine.
«Definitivamente podría utilizar mejora de los medicamentos». Junto con los factores ambientales, en general se cree que muchos genes juegan un papel en la causa de la esquizofrenia, una enfermedad que se caracteriza por una combinación variable de alucinaciones, delirios, deterioro cognitivo y la pérdida de impulso y la iniciativa. El trastorno afecta aproximadamente siete de cada 1.000 adultos en los Estados Unidos.
Mientras que los experimentos de Johns Hopkins hasta la fecha muestran que la mutación NPAS3 es raro, Nucifora dice que aprender tanto como sea posible acerca de la función biológica de NPAS3 probable que conduzca a una mejor comprensión de cómo otros genes contribuir al desarrollo de la esquizofrenia, incluso en ausencia de la mutación NPAS3.
Para el estudio, Nucifora y su equipo utilizaron muestras de sangre para buscar el ADN de 34 personas con esquizofrenia o una condición relacionada, trastorno esquizoafectivo. Los 34 eran miembros de familias en las que más de una persona tenía la enfermedad. Los investigadores estaban buscando específicamente para la investigación de mutaciones-NPAS3 anterior sugirió que podría estar implicado en la esquizofrenia y la encontró en una de las familias. Mediante el análisis de muestras de sangre de que las unifamiliares y dos padres y cuatro hijos adultos-se encontraron con que la madre, que tiene esquizofrenia, sus dos hijos con esquizofrenia, y de su hijo con depresión mayor todos tenían la versión mutante de NPAS3.
El gen NPAS3 proporciona instrucciones para la producción de una proteína que contiene 933 aminoácidos. El gen alterado condujo a un solo defecto: una valina se cambió a una isoleucina. Nucifora dice que no se sabe cómo esta única mutación afecta a la función o estructura de NPAS3. Una posible pista proviene del hallazgo de otros investigadores que un cambio de valina a isoleucina en una proteína conocida como APP está ligada a la enfermedad de Alzheimer. Nucifora advierte que, por sí misma, la búsqueda de una mutación en una sola familia con enfermedad mental no establece el gen alterado como la causa de la enfermedad.
Nucifora y sus colegas por lo tanto establecido para determinar si la mutación desempeña ningún papel en la función de NPAS3, que sirve como un interruptor maestro en las células, controlar el destino de muchos otros genes implicados en el desarrollo del cerebro y el metabolismo. Para ello, Nucifora y sus colegas crecieron las neuronas, ya sea con copias normales o mutadas de NPAS3 en un plato, y encontraron que las neuronas sanas creció bonitas extensiones largas, un proceso que normalmente se les permite hacer buenas conexiones con otras células y por tanto es crítico para la función cerebral. En las neuronas con el gen mutado, las extensiones eran anormalmente corto. Otros genes que se cree están involucrados en la enfermedad mental también se han encontrado para interrumpir el crecimiento de las extensiones ya neuronales.
«Hemos demostrado que la mutación altera la función de NPAS3, con efectos potencialmente dañinos en las neuronas», dice. «El siguiente paso es averiguar exactamente cómo la disrupción genética altera la función neuronal, y cómo estas neuronas anormales influir en la función más amplia del cerebro.» Nucifora y su equipo están trabajando para crear un ratón con la mutación NPAS3. «Si esta mutación en NPAS3 es realmente importante para la enfermedad humana, entonces deberíamos detectar anormalidades en las neuronas de los ratones mutantes con NPAS3, y los ratones deben tener alteraciones en la conducta de aprendizaje, la memoria y social», dice.
