Los científicos, encabezados por Raúl Méndez, profesor de investigación ICREA en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), y Mercedes Fernández, del IDIBAPS de Barcelona, revelan que la inhibición de la proteína CPEB4 puede prevenir el desarrollo de los vasos sanguíneos anormales asociados con cirrosis.
La angiogénesis patológica es una de las complicaciones más graves en pacientes con cirrosis y un factor clave en el desarrollo y empeoramiento de la enfermedad. En consecuencia, muchos de los esfuerzos de investigación se centran en la identificación de tratamientos para esta condición. Los resultados del estudio se han publicado en la edición más reciente de Gastroenterología.
En los países occidentales, la cirrosis está entre las 10 principales causas de muerte entre los adultos. Es una enfermedad muy común en España y la primera causa de trasplante hepático en este país. Es responsable de una alta tasa de hospitalizaciones y uso de los recursos de salud debido a las complicaciones que se presentan en etapas avanzadas de la enfermedad.
Efecto reparador perverso
La cirrosis es una lesión crónica que se caracteriza por la acumulación de tejido cicatricial (nódulos fibrosos), lo que altera la estructura y la función normal del órgano. Lesiones hepáticas crónicas son causadas principalmente por el alcoholismo, la hepatitis C, y cada vez más por la obesidad.
La acumulación de tejido cicatricial impide la circulación de sangre en el hígado, lo que conduce a la hipertensión portal (la vena porta). Para aliviar la presión en la vena, los vasos sanguíneos colaterales se desarrollan fuera del hígado. El problema, es luego dos veces, primero porque el hígado recibe incluso menos sangre, causando con ello un mayor daño al órgano, y segundo porque los vasos sanguíneos son de mala calidad (angiogénesis patológica).
«Las células hepáticas tratan de reparar las lesiones del hígado, pero la forma en la que hacen esto resulta ser fatal para el órgano. Este es un bucle que se hace más grande y, finalmente, pone en peligro la vida del paciente. Además, los vasos sanguíneos colaterales forman venas varicosas en el esófago y el estómago de los pacientes con cirrosis, estas venas son frágiles y tienen una alta tendencia a estallar, causando sangrado abundante que es difícil de parar», explica Mercedes Fernández, del IDIBAPS y co-líder del estudio. «Esta es la razón por un tratamiento que retrocede y / o impide venas patológicas – lo cual no es actualmente disponible – sería eficiente», añade.
Un destino con nombre CPEB4
VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) es la principal proteína efectora en el desarrollo de los vasos sanguíneos. «Todos los medicamentos actuales, que tienen como objetivo prevenir la neovascularización, se basan en la inhibición de los receptores de VEGF o VEGF, pero el problema es que el ataque indiscriminado de esta proteína altera el desarrollo normal de los vasos sanguíneos, lo que provoca efectos adversos intolerables», explica Méndez, del IRB Barcelona.
En un estudio anterior publicado en Nature Medicine, Méndez, junto con investigadores del Hospital del Mar de Barcelona, ya habían descubierto que las proteínas CPEB están involucrados en el desarrollo de vasos sanguíneos en páncreas y el cáncer de cerebro. Dada la necesidad urgente de identificar nuevas dianas para la angiogénesis patológica, Méndez y Fernández comenzaron a colaborar para examinar el papel de CPEB4 en este proceso, en el contexto de la cirrosis, una enfermedad caracterizada por una profunda neovascularización.
«Lo mejor acerca del estudio es que se demuestra que el desarrollo de los vasos sanguíneos patológicos se puede detener, al interferir con las proteínas CPEB4, mientras la vascularización positiva se mantiene intacta», dice Méndez. Los experimentos en células in vitro, en modelos animales, y en muestras tomadas de pacientes con cirrosis, han revelado los mecanismos moleculares a través del cual el aumento de la CPEB4 favorece la sobreexpresión de VEGF en la cirrosis.
Desde la cirrosis a cáncer de hígado
Los investigadores sostienen que el ciclo de reparación que entra en el hígado, empeora la situación en la medida en que los nódulos de regeneración, que muestran altos niveles de CPEB4, forman carcinomas hepáticos. En este contexto, la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), ha otorgado más de un millón de euros para el tándem Méndez-Fernández, quienes, junto con Jordi Bruix (IDIBAPS-Hospital Clínic), trabajarán en coordinado, de manera a desentrañar el papel de esta molécula y proponer un tratamiento para carcinomas hepáticos, el cáncer de hígado principal y tercera causa de muerte por cáncer en el mundo, con una tasa de supervivencia a 5 años de menos de 10%.
En paralelo, el laboratorio de Méndez en el IRB Barcelona, está trabajando en un proyecto de investigación sobre los inhibidores CPEB4. El año pasado se resolvieron las estructuras de estas proteínas a nivel atómico – el paso previo al diseño computacional de inhibidores, que se está llevando a cabo en colaboración con Modesto Orozco, en el mismo centro. Por otra parte, y con el apoyo de la Fundación Botín, Méndez ha puesto a punto un ensayo para probar inhibidores CPEB4, con el objetivo de acelerar la detección de moléculas con mayor potencial terapéutico.
