El párkinson es una enfermedad neurodegenerativa que provoca la pérdida progresiva de las neuronas productoras de dopamina en una región del cerebro llamada sustancia negra. Sus síntomas característicos incluyen temblores, lentitud de movimientos, rigidez muscular y dificultades de equilibrio.
Aunque actualmente no existe una cura, hay medicamentos que ayudan a controlar los síntomas. Comprender cómo daña la enfermedad a las neuronas dopaminérgicas podría ayudar a desarrollar nuevos tratamientos que ralenticen eficazmente su avance. Estudios anteriores han hallado un vínculo entre el párkinson y la acumulación de colesterol en el cerebro, pero los intentos de frenar la enfermedad reduciendo la producción de colesterol han tenido hasta ahora un éxito limitado.
Investigadores de la Universidad Médica de Nanjing quisieron explorar la posible contribución al párkinson de ABCA1 (transportador de casete de unión a ATP A1), una proteína que transporta colesterol en el cerebro. Los resultados de su estudio, publicado en Nature Neuroscience, sugieren que esta proteína participa en la acumulación de colesterol asociada al daño neuronal del párkinson y señalan además una posible nueva diana molecular para tratar la enfermedad.
Los investigadores analizaron datos de tejido post mortem de pacientes con párkinson, centrándose en los cambios en las vías relacionadas con el colesterol y en la expresión de ABCA1. También estudiaron modelos de ratón que reproducen algunas características de la enfermedad y células cultivadas en el laboratorio. Su objetivo principal era entender mejor cómo influye la expresión de ABCA1 en el transporte y la acumulación de colesterol. Para ello examinaron también los astrocitos, células cerebrales que suministran colesterol a las neuronas.
«Identificamos ABCA1 como un regulador crítico de la homeostasis del colesterol en el párkinson», escribieron Feng-xia Ma, Xin-xin Zhao y sus colegas en el artículo. «Demostramos que la expresión de ABCA1 está elevada en la sustancia negra de cerebros de pacientes con párkinson analizados post mortem y en un modelo de ratón de la enfermedad, y los análisis regionales revelan alteraciones preferentes en los circuitos nigral y estriatal.»
El equipo comprobó que ABCA1 en los astrocitos provocaba una liberación excesiva de colesterol, que se acumulaba en las neuronas. Por su parte, ABCA1 en las neuronas parecía facilitar la entrada de colesterol en los lisosomas, pequeños compartimentos celulares que descomponen y reciclan los desechos. El colesterol se acumulaba entonces dentro de los lisosomas, lo que dificultaba los procesos de reciclaje celular y daba lugar a una acumulación anómala de la proteína alfa-sinucleína. Esta proteína, que normalmente ayuda a regular la comunicación entre las células nerviosas, puede plegarse de forma anormal en el cerebro de las personas con párkinson y formar agregados que contribuyen al daño neuronal.
Los análisis mostraron alteraciones en la síntesis y el transporte de colesterol en el cerebro, tanto en pacientes como en los modelos de ratón (el modelo 6-OHDA y el modelo PFF): cambios en las vías génicas de la sustancia negra, diferencias en los niveles de colesterol en el estriado y la sustancia negra, y una mayor expresión de ABCA1 en la sustancia negra de pacientes frente a controles sanos en tres conjuntos de datos distintos.
Durante los experimentos, el equipo también probó a silenciar el gen Abca1 y a reducir la producción de la proteína ABCA1 en el cerebro de ratones mediante virus modificados genéticamente, llamados virus adenoasociados (AAV). En el modelo de ratón con párkinson, silenciar el gen redujo el daño neuronal y los trastornos motores similares a los de la enfermedad.
«El silenciamiento genético de Abca1, ya sea en astrocitos o en neuronas dopaminérgicas, atenúa la neurodegeneración y los déficits de comportamiento in vivo», escribieron los autores.
Ma, Zhao y sus colegas también analizaron distintas sustancias para identificar las que inhiben la actividad de ABCA1. Una de ellas, el citrato de magnesio, redujo la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el modelo de ratón. «Identificamos el citrato de magnesio como un inhibidor de ABCA1 y demostramos que reduce la pérdida neuronal dopaminérgica en un modelo de ratón de párkinson», escribieron. «Nuestros hallazgos identifican una vía del colesterol dependiente de ABCA1 que subyace a la patogénesis del párkinson y respaldan la inhibición de ABCA1 como una posible estrategia modificadora de la enfermedad.»
Este estudio podría abrir una nueva vía de investigación del párkinson y contribuir a los esfuerzos para desarrollar tratamientos eficaces. Cabe destacar que los efectos beneficiosos del citrato de magnesio no se han establecido en humanos. Estudios con otros modelos animales de la enfermedad que confirmen su potencial terapéutico podrían allanar el camino a futuros ensayos clínicos en personas.
Sobre esta enfermedad, lee también el primer paciente sometido a un tratamiento pionero con células madre contra el párkinson y cómo caminar más cada día podría ayudar a mantener la atención.
Fuente: Medical Xpress, por Ingrid Fadelli (editado por Sadie Harley, revisado por Robert Egan). Estudio publicado en Nature Neuroscience (2026).
Leave a Comment