Aunque investigaciones previas han asociado numerosas mutaciones genéticas con el autismo, pero no son claras cómo estas mutaciones contribuyen al desarrollo del autismo. Ahora, un nuevo estudio publicado en la revista Cell ha puesto al descubierto el funcionamiento detrás de una mutación de genes relacionados con el autismo.

La investigación llevada a cabo por la Universidad de Carolina (UNC) Escuela de Medicina del Norte en Chapel Hill, revela cómo las mutaciones en un gen llamado UBE3A se convierte en hiperactivo, lo que lleva al desarrollo anormal del cerebro y el autismo.

En los individuos con autismo, la duplicación de la región del cromosoma 15q – referido como síndrome de 15q – es una de las anomalías genéticas más comunes. Anteriormente se creía que el exceso de UBE3A podría ser la causa.

El líder del estudio Mark Zylka, profesor asociado de biología celular y fisiología y su equipo explican que en el desarrollo normal del cerebro, el gen UBE3A se puede activar o desactivar a través de la unión de una molécula de fosfato, que actúa como un interruptor regulador.

Sin embargo, los investigadores encontraron que las mutaciones en UBE3A destruyen el interruptor regulador – que identificaron como la proteína quinasa A (PKA) – lo que significa que el gen no se puede apagar, haciendo que se vuelva hiperactivo. Esta hiperactividad, según el equipo, es la causa del autismo.

Zylka y sus colegas llegaron a sus conclusiones mediante la secuenciación de los genes de las líneas celulares humanas de los niños con autismo y sus padres.

Mientras que los padres de los niños no tenían mutaciones UBE3A, los niños las tenían. Los investigadores descubrieron que el gen UBE3A en los niños cambió permanentemente.

En la introducción del gen UBE3A mutado a modelos de ratones, el equipo descubrió un desarrollo en las espinas dendríticas en las células cerebrales, o neuronas de los ratones. Las espinas dendríticas conectan las neuronas a las sinapsis. Ellos explican que este es un hallazgo particularmente importante, ya que demasiadas espinas dendríticas se asocian con el autismo.

Como tal, los investigadores dicen que sus hallazgos indican que la hiperactivación de UBE3A – provocada por la destrucción de PKA – es una de las causas del autismo relacionadas con 15q.

Los medicamentos existentes podrían reducir la actividad UBE3A para tratar el autismo

Según Zylka, puede ser posible reducir la actividad UBE3A en pacientes con autismo relacionados con 15q.

“De hecho”, añade, “hemos probado compuestos conocidos y puso de manifiesto que dos de ellos redujeron sustancialmente la actividad UBE3A en las neuronas”.

Uno de los compuestos ensayados era una droga llamada rolipram, que aumenta la actividad de PKA. Este fármaco previamente había sido probado en ensayos clínicos para el tratamiento de la depresión, pero su uso fue cesado debido a efectos secundarios.

Sin embargo, Zylka señala que para algunos pacientes con la mutación 15q – como los que experimentan convulsiones que amenazan la vida – los beneficios de rolipram pueden ser mayores que los riesgos. Dice que puede valer la pena evaluar si dosis bajas de este u otros medicamentos PKA pueden aliviar los síntomas del síndrome 15q.

Además de abrir la puerta a posibles tratamientos de autismo, los investigadores dicen que sus hallazgos también pueden ayudar a los pacientes con síndrome de Angelman – un raro trastorno neurológico que causa discapacidad intelectual y física severa.

En su estudio, el equipo encontró que una serie de mutaciones entre los individuos con síndrome de Angelman se asocian con deterioro de la función o la estabilidad de UBE3A, lo que deja a los pacientes sin forma activa del gen. Este hallazgo, dicen los investigadores, puede conducir a una mejor identificación de una condición que comúnmente se diagnostica mal.

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