Un equipo de investigación, que persigue uno de los genes alterados con mayor frecuencia en el cáncer, se ha sentado una base fundamental para la comprensión de este gen que podría señalar el camino hacia el desarrollo de drogas contra ella.
Un estudio reciente de la genética del cáncer señaló el gen MCL1, que codifica una proteína que ayuda a mantener las células vivas. Los compuestos señalan nuevas direcciones de investigación en la actividad de reprimir el MCL1 y pone de relieve un gen compañero importante que predice si un tumor depende de MCL1 para la supervivencia. En conjunto, estas herramientas sugieren un camino hacia nuevas terapias dirigidas al MCL1.
«No era inmediatamente obvio que MCL1 era como una atractiva diana terapéutica en el cáncer», dijo Todd Golub, director del Programa de Cáncer de la amplia y Charles A. Dana Investigador en Genética del Cáncer Humano en el Instituto de Cáncer Dana-Farber. Golub es también profesor en la Harvard Medical School e investigador en el Howard Hughes Medical Institute. «Pero una vez que quedó claro que MCL1 era algo que queríamos para apagar en las células tumorales, nos enfrentamos a dos problemas adicionales: no sabíamos que los tumores dependen de ella para su supervivencia y no había un camino obvio para el descubrimiento de fármacos. Este documento aborda los dos problemas. »
En un artículo que aparece en la edición de abril de la revista Cancer Cell, Golub y sus colegas del Instituto Broad y Dana-Farber identificar varios compuestos químicos que aplacar la expresión del gen MCL1 y describir la relación entre MCL1 y programas relacionados con la supervivencia gen, Bcl-XL. El equipo de investigación de apalancamiento varios recursos críticos Instituto Broad, incluyendo la Enciclopedia de la línea del Cáncer ha publicado recientemente la célula (LECC) y las capacidades de detección de RNAi, para entender mejor cómo dirigir MCL1.
MCL1 es frecuentemente amplificada en el cáncer humano, lo que significa que las copias múltiples del gen están a menudo presentes en los tumores. El equipo de investigación suprimido MCL1 en líneas celulares de cáncer, lo que les permite determinar cuáles de ellos dependía de MCL1 para la supervivencia. Luego, los investigadores buscaron una firma genética que predijo con exactitud lo que las líneas celulares eran dependientes de MCL1 para la supervivencia. El gen Bcl-xL, otro gen protector contra la muerte celular, era claramente el mejor predictor. En su presencia, las células cancerosas pueden sobrevivir incluso cuando MCL1 está apagado.
«Eso fue gratificante, no sólo por Bcl-xL fue un claro ganador como un marcador predictivo, sino también porque codifica una proteína en la misma ruta que MCL1», dijo Guo Wei, autor principal del artículo. Wei es un científico investigador en el Instituto Broad y un becario de investigación en pediatría en el Dana-Farber. «No es justo estadísticamente – que también tiene sentido dada la biología.»
Fármacos que se dirigen al Bcl-xL están actualmente en ensayos clínicos. El nuevo estudio predice que en las células cancerosas, donde ambos genes son altamente expresado, las terapias combinadas dirigidas tanto a los genes podrían ser eficazes en el tratamiento del tumor.
Los investigadores también probaron cerca de 3.000 compuestos químicos, en busca de los que resultaron de la expresión de MCL1. Uno de los compuestos fueran revelados fue el compuesto natural triptolide. Para saber cómo el triptolide funciona, los investigadores recurrieron a un recurso más amplio creado: el Mapa de Conectividad, una base de datos de los investigadores pueden utilizar para conectar las drogas, los genes y las enfermedades.
«Con base en el Mapa de Conectividad, triptolide parece ser un inhibidor de la transcripción, lo que significa que debe aplacar la expresión de todos los genes», dijo Wei. «Sin embargo, afecta de manera desproporcionada MCL1. Si usted le da una dosis de inhibidor de la transcripción, la mayoría de las transcripciones de genes disminuye a un ritmo suave, pero los niveles de MCL1 bajan de forma pronunciada.»
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