En las últimas tres décadas, miles de mujeres con cáncer de mama han tomado el medicamento tamoxifeno, sólo para descubrir que la terapia no funciona, ya sea porque sus tumores no responden al tratamiento en absoluto, o porque se desarrolla una resistencia a más de tiempo.

«Entender el mecanismo de resistencia a tamoxifeno y cómo puede ayudar a derrotar a un gran número de mujeres con cáncer de mama hormono-resistente», dijo Munster. «Todo ello puede conducir rápidamente a las nuevas estrategias de tratamiento más eficaz y puede ayudar a la identificación de biomarcadores para ayudar a medir si una persona responderá al tratamiento en el primer lugar.»tamoxifenEl Instituto Nacional del Cáncer estima que más de 200.000 estadounidenses son diagnosticados con cáncer de mama cada año. Es la segunda causa de muerte por cáncer entre las mujeres estadounidenses, cobrando más de 40.000 vidas sólo en 2009.
Alrededor del 65 por ciento de las mujeres con cáncer de mama tienen tumores que, al ser examinados en las biopsias, muestran signos de la cooptación de una molécula de origen natural en el cuerpo humano llamado el receptor de estrógeno. Este receptor de ayuda a estimular la proliferación y el crecimiento de las células – algo que normalmente es estrechamente controlada en el cuerpo.Los tumores pueden utilizar la maquinaria de este receptor para estimular el crecimiento incontrolado y la proliferación de células cancerosas. Los médicos han sabido por décadas que este es uno de los principales impulsores de cáncer de mama, y ​​los niveles elevados del receptor de estrógeno es algo que los oncólogos buscan cuando toman biopsias de tumores.
El tamoxifeno, que bloquea los receptores de estrógenos, es el tratamiento de primera línea para las mujeres premenopáusicas que las biopsias de cáncer de mama presentan niveles elevados del receptor. Puede ser algo de una droga maravillosa cuando funciona, el crecimiento del cáncer y los tumores de la inhibición de la reducción, sin los mismos efectos secundarios que la quimioterapia.

Sin embargo, el tamoxifeno sólo funciona en la mitad de las mujeres a las que se prescribe. Puede que no funcione en algunas mujeres, ya que pueden tener las formas de cáncer en el que el receptor de estrógeno en realidad no desempeñan un papel central. Sin embargo, muchas mujeres que toman tamoxifeno adquirir resistencia a ella. Los tumores responden al tratamiento en un primer momento, pero luego el cáncer de rebotes y desarrolla la capacidad de proliferar y crecer, incluso cuando el receptor de estrógeno se bloquea.
Si bien los médicos han documentado casos de resistencia a tamoxifeno en la clínica desde hace décadas, nadie sabía exactamente cómo las células fueron capaces de adquirir resistencia. Muchos científicos pensaban que la genética son los culpables – ciertas variaciones en el ADN de uno que pasaba de padres a hijos y hacer una mayor probabilidad de desarrollar una forma resistentes a tamoxifeno del cáncer de mama. Según Munster, que no es el caso.

«Siempre pensamos que la resistencia era genética», dijo Munster. «Pero ahora hemos descubierto que las células tienen una forma de desarrollar la resistencia por medio de la modificación epigenética».
La epigenética es un fenómeno general en la biología que explica cómo algunas células, tejidos y organismos enteros pueden adquirir rasgos que van más allá de las meras diferencias genéticas. En lugar de genes que mutan o se cambió y pasó después a la descendencia, que es el dominio de la genética, los cambios epigenéticos no son los mismos genes, pero en sus niveles de expresión y la actividad.

Abejas reinas, por ejemplo, son genéticamente idénticas a las abejas obreras, pero son mucho más grandes y se caracterizan por muy diferentes. Los genes no tienen en cuenta estas diferencias – epigenética hace. Queens comenzar la vida lo mismo que los trabajadores, sino que son alimentados con una dieta constante de productos químicos en los alimentos que alteran los niveles de expresión y actividad de sus genes, y con el tiempo estos cambios por su cuenta la forma de reina.
De acuerdo con la investigación de Munster y sus colegas están presentando esta semana, es una historia similar epigenético que supone la resistencia a tamoxifeno. Ellos descubrieron que cuando las células cancerosas se alimentan con tamoxifeno, que a veces responden elevando la expresión de un gen conocido como AKT.

AKT es una «supervivencia» de genes que en situaciones normales, ayuda a estimular el crecimiento y la proliferación de las células y prevenir la muerte de las células. En el cáncer de mama, sin embargo, puede ser demasiado intensa y confieren resistencia al permitir que las células cancerosas para seguir utilizando el receptor de estrógeno, incluso en presencia de tratamiento con tamoxifeno.
La buena noticia clínicamente, dijo Munster, es que varios compuestos existentes conocidos como inhibidores de la histona dirigidas directamente a AKT. Dos de estos ya han sido aprobados por los EE.UU. Food and Drug Administration para el tratamiento de un raro tipo de linfoma. Varios más activamente en el desarrollo y por lo menos uno se encuentra en los primeros ensayos clínicos, dijo Munster.

Ella y sus colegas mostraron que cuando las células en el laboratorio alimentados con estos inhibidores de la histona deacytalase, sus niveles de AKT se golpeó la espalda. Dar las mismas células con tamoxifeno, al mismo tiempo drásticamente reduce la capacidad de las células a proliferar.
En los estudios clínicos publicados a principios de este año, Munster y sus colegas también demostraron que tomaron ambos medicamentos juntos puede revertir la resistencia a tamoxifeno.

Este enfoque tendrá que probar seguro y eficaz en otros, a gran escala de ensayos clínicos antes de que sea generalizada.

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