El cáncer de mama triple negativo es una forma particularmente agresiva de cáncer de mama. Aquí, faltan receptores importantes, que a menudo sirven como objetivos para los tratamientos. Por lo tanto, es poco probable que estos tumores respondan a las terapias actuales.

Investigadores del Instituto Leibniz para el Envejecimiento – Instituto Fritz Lipmann (FLI) en Jena identificaron ahora la proteína TRPS1, que comúnmente se sobreexpresa en estos tumores. Cuando TRPS1 está regulado negativamente, el crecimiento tumoral disminuye, mientras que las tasas de supervivencia aumentan. Este es un posible enfoque terapéutico para el tratamiento de esta forma agresiva de cáncer de mama. Los resultados han sido publicados en la revista Nature Communications.

Todos los días, miles de millones de células “viejas” son reemplazadas por células “nuevas” en nuestro cuerpo. Mantener este equilibrio entre la división celular y la muerte celular es de gran importancia, ya que incluso pequeñas irregularidades en la homeostasis de los tejidos tarde o temprano pueden provocar cáncer o envejecimiento prematuro. La vía de Hippo juega un papel importante en la regeneración de tejidos pero también en el desarrollo del cáncer. La proteína YAP (proteína asociada al Sí) controla el crecimiento del tejido y el tamaño del órgano. YAP actúa como coactivador y es responsable de controlar la transcripción de genes específicos desde el ADN al ARNm.

Estudios previos han demostrado el papel promotor del cáncer de YAP, que da como resultado una división celular descontrolada. Sin embargo, hay ciertos tipos de tumores, como el cáncer de mama o colorrectal, donde una actividad incrementada de la proteína YAP sorprendentemente aumenta el pronóstico de supervivencia de los pacientes con cáncer. Hasta ahora, no estaba claro, por qué la actividad YAP difiere, está disminuida en ciertos tejidos y tipos de tumores y qué mecanismos subyacen a este fenómeno.

Investigadores del Dr. Björn von Eyss, líder del grupo juvenil en el Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento – Instituto Fritz Lipmann (FLI) en Jena, ahora investigados en colaboración con colegas del Instituto Francis Crick en Londres, Reino Unido y la Universidad de Würzburg, cómo la actividad YAP está regulado en el cáncer de mama Los resultados ahora se publican en la revista Nature Communications.

TRPS1 regula la actividad de YAP

Muchas vías de señal son reguladores importantes de la actividad de YAP, a veces incluso independientemente de la vía de Hippo. “Esta es la razón por la que llevamos a cabo un cribado CRISPR en todo el genoma, para identificar nuevos reguladores de YAP de una manera imparcial”, dice Dana Elster, Ph.D. estudiante en el laboratorio de von Eyss. Con este método, los investigadores pudieron identificar la proteína TRPS1 (síndrome trichorhinophalangeal 1). Para la transcripción dependiente de YAP actúa como represor, inhibiendo la expresión de muchos genes diana YAP en células de cáncer de mama. “TRPS1 ocupa una gran cantidad de sitios genómicos que en realidad están regulados por la proteína YAP e impide el programa de transcripción”, explica el Dr. Björn von Eyss. Esto suprime las funciones dependientes de YAP tales como la transcripción de los genes diana YAP.

Si TRPS1 aumenta en tumores, como el cáncer de mama triple negativo, una forma particularmente agresiva de cáncer de mama, la probabilidad de supervivencia de los pacientes disminuye. Esto implica un efecto oncogénico de la proteína. Los resultados también muestran una relación entre las dos proteínas TRPS1 y YAP: si la actividad de TRPS1 aumenta en las células tumorales, la actividad YAP se regula negativamente. Esto favorece el crecimiento del tumor y los resultados en un peor pronóstico de supervivencia de los pacientes con cáncer de mama.

TRPS1 engaña al sistema inmune

Además, los investigadores descubrieron que este mecanismo reduce el número de células inmunes dentro de los tumores. Tales células son importantes porque pueden combatir los tumores desde “adentro”. TRPS1 engaña al sistema inmune y evade la defensa inmune. Si TRSP1 está regulado negativamente, el sistema inmune recupera la actividad y reconoce el tumor para combatirlo.

Los investigadores plantean la hipótesis de que las células de cáncer de mama necesitan mantener un cierto nivel de actividad de YAP que sea lo suficientemente alto como para mantener las funciones oncogénicas de YAP, pero lo suficientemente bajo como para evadir la inmunovigilancia. “El papel de TRPS1 podría ser importante para mantener un nivel específico de actividad YAP”, dice el Dr. Björn von Eyss. Esto subraya el importante papel de esta proteína para tratamientos terapéuticos contra el cáncer.

“Ahora investigaremos si nuestros resultados pueden conducir a nuevos tratamientos terapéuticos para pacientes con cáncer de mama, cuyo pronóstico es bastante pobre”, explica von Eyss. El desarrollo de un nuevo modelo de ratón ya era un paso importante para investigar más a fondo el mecanismo descubierto. Este enfoque también es prometedor para otros campos: el grupo de investigación del Dr. Björn von Eyss tiene las primeras indicaciones de que TRPS1 está jugando un papel en el proceso de envejecimiento. En futuras investigaciones, desean investigar más detalladamente qué cambios asociados con la edad están influenciados por este factor. Quizás esto pronto hará que nuestros tejidos se ajusten en la vejez.

Más información: Dana Elster et al. TRPS1 forma la transcripción dependiente de YAP / TEAD en células de cáncer de mama, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038 / s41467-018-05370-7

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