El concepto detrás de la terapia génica es simple: ofrecer un gen sano para compensar uno que está mutado. Una nueva investigación publicada hoy en la revista Journal of Neuroscience sugiere que este enfoque puede llegar a ser una opción viable para tratar el síndrome de Rett, el más incapacitante de los trastornos del espectro autista.

rettGail Mandel, Ph.D., un investigador Howard Hughes en la Oregon Health y Ciencias de la Universidad, director del estudio. El Síndrome de Rett Research Trust, con el generoso apoyo del Síndrome de Rett Research Trust del Reino Unido y de Investigación y Tratamiento de la Fundación Síndrome de Rett, financiado este trabajo a través del Consorcio MECP2.

En 2007, co-autor Adrian Bird, Ph.D., de la Universidad de Edimburgo sorprendido a la comunidad científica con la prueba de concepto de que Rett es una enfermedad curable, por síntomas de marcha atrás en ratones adultos. Sus resultados inesperados catalizadas laboratorios de todo el mundo para conseguir una gran cantidad de estrategias para ampliar los resultados pre-clínicos para las personas.

El estudio de hoy es el primero en demostrar la reversión de los síntomas en ratones completamente sintomáticos utilizando técnicas de terapia génica que tienen potencial para la aplicación clínica.

Síndrome de Rett es un trastorno neurológico ligada al cromosoma X que afecta principalmente a las niñas, en los EE.UU., aproximadamente 1 de cada 10.000 niños al año nacen con Rett. En la mayoría de los casos los síntomas comienzan a manifestarse entre 6 y 18 meses de edad, como los hitos del desarrollo se pierden o se pierden. La regresión que sigue se caracteriza por la pérdida del habla, la movilidad y el uso funcional de la mano, que es a menudo sustituida por la firma gesto de Rett: apretones de manos, a veces tan intenso que es una constante en cada hora del día. Otros síntomas incluyen convulsiones, temblores, problemas ortopédicos y digestivos, trastornos respiratorios y otras alteraciones autonómicas, problemas sensoriales y la ansiedad. La mayoría de los niños viven en la edad adulta y que requieren cuidados durante todo el día.

La causa de terribles constelación de síntomas del síndrome de Rett se encuentra en las mutaciones de un gen ligado al cromosoma X llamado MECP2 (proteína de unión a metil CpG). MECP2 es un gen maestro que regula la actividad de muchos otros genes, conmutación de encendido o apagado.

“La terapia génica es muy adecuado para este trastorno,” explica el Dr. Mandel. “Porque MECP2 se une al ADN en el genoma, no hay un único gen actualmente que podemos señalar y blanco con una droga. Por lo tanto la mejor oportunidad de tener un impacto importante en el trastorno es corregir el defecto subyacente en la mayor cantidad de células a lo largo de el cuerpo como posible terapia génica. nos permite hacer eso. ”

Genes saludables pueden ser entregados a las células a bordo de un virus, que actúa como un caballo de Troya. Existen muchos tipos diferentes de estos caballos de Troya. El Dr. Mandel utiliza virus adeno-asociado serotipo 9 (AAV9), que tiene la capacidad inusual y atractivo para cruzar la barrera sangre-cerebro. Esto permite que el virus y su carga a ser administrados por vía intravenosa, en lugar de emplear los sistemas de entrega directa del cerebro más invasivos que requieren taladrar orificios en el cráneo.

Debido a que el virus tiene espacio de carga limitada, no se puede llevar a todo el gen MECP2. Co-autor Brian Kaspar del Hospital Nationwide Children colabora con el laboratorio de Mandel para empaquetar sólo los segmentos más importantes de la genética. Después de ser inyectado en los ratones Rett, el virus hizo su camino a las células de todo el cuerpo y en el cerebro, la distribución del gen modificado, que luego comenzó a producir la proteína MeCP2.

Al igual que en las hembras humanas con el síndrome de Rett, sólo aproximadamente el 50% de las células de ratón tiene una copia sana del gen MECP2. Después de que el tratamiento de terapia de gen 65% de las células tenía ahora un gen MECP2 funcionamiento.

Los ratones tratados mostraron profundas mejoras en la función motora, temblores, convulsiones y extremidades posteriores juntando. En el nivel celular del tamaño corporal más pequeño de las neuronas se observan en las células mutantes fue restaurado a la normalidad. Experimentos bioquímicos demostraron que el gen se había encontrado su camino en los núcleos de las células y se funciona como se esperaba, la unión a ADN.

Uno de Rett síntoma que no se ha mejorado era la respiración anormal. Los investigadores plantean la hipótesis de que la corrección de esto puede requerir dirigidas a un mayor número de células que el 15% que se había logrado en el tronco cerebral.

“Nos enteramos de un punto crítico y fomentar con estos experimentos -. Que nosotros no tenemos que corregir todas las células con el fin de revertir los síntomas va de 50% a 65% de las células que tienen un gen funcional dado lugar a mejoras significativas”, dijo el co -autor Saurabh Garg.

Uno de los desafíos potenciales de la terapia génica en Rett es la posibilidad de entregar múltiples copias del gen a una célula. Sabemos por el síndrome de duplicación MECP2 que demasiada cantidad de esta proteína es perjudicial. “Nuestros resultados muestran que después de tratamiento de terapia génica se estaba expresando la cantidad correcta de proteínas MeCP2. Al menos en nuestras manos, con estos métodos, la sobreexpresión de MeCP2 no era un problema”, dijo el co-autor Daniel Lioy.

Dr. Mandel advirtió que los pasos claves se mantienen antes de que puedan comenzar los ensayos clínicos. “Nuestro estudio es un primer paso importante para poner de relieve el potencial de AAV9 para el tratamiento de los síntomas neurológicos de Rett. Ahora estamos trabajando en la mejora de los envases de MeCP2 en el virus para ver si podemos apuntar a un mayor porcentaje de células y por lo tanto mejorar los síntomas aún más “, dijo Mandel. Colaboradores Hélène Cheval y Adrian Bird ven esto como una prometedora seguimiento del trabajo de 2007 que muestra reversión de síntomas en ratones Rett. “Ese estudio utilizó trucos genéticos que no pueden ser directamente aplicable a los seres humanos, pero el vector AAV9 utilizado aquí podría, en principio, administrar un gen terapéutico. Este es un importante paso adelante, pero hay un camino por recorrer.”

“La terapia génica ha tenido un camino tumultuoso en las últimas décadas, pero está experimentando un renacimiento gracias a los avances tecnológicos recientes. Europa y Asia tienen tratamientos de terapia génica ya en la clínica y es probable que los EE.UU. va a seguir su ejemplo. Nuestro objetivo ahora es priorizar los próximos experimentos fundamentales y facilitar su ejecución lo antes posible terapia génica, especialmente en el cerebro, es una tarea difícil, pero me siento cautelosamente optimista de que con el equipo adecuado, podemos diseñar un plan para el desarrollo clínico. Felicito a los Mandel y los laboratorios del pájaro en la publicación de hoy, que es el tercero que se generen desde el Consorcio MECP2 en un corto período de tiempo “, dijo Monica Coenraads, Director Ejecutivo del Fondo de Investigación Síndrome de Rett y madre de una hija adolescente con el trastorno.

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